Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) and oxyntomodulin (OXM) are structurally related gastrointestinal hormones that are secreted in response to food intake. They reduce food intake and body weight and exert partly overlapping actions on glucose homeostasis and gastrointestinal function. The hypothalamic arcuate (ARC) nucleus is among the central structures expressing a high density of GLP-1 receptors (GLP-1R), which are known to be activated by both peptides. It was the aim of our electrophysiological studies to characterize the effects of GLP-1 and OXM on functionally defined ghrelin-sensitive ARC neurons. GLP-1 and OXM (10(-7) M) exerted excitatory effects in about two-thirds of ghrelin-inhibited neurons and in approximately one-third of ghrelin-excited cells. In addition, a minor fraction of the ghrelin-excited cells was inhibited by both peptides. There was a high degree of cosensitivity to GLP-1 and OXM, and the effects of both hormones were blocked by the GLP-1R antagonist exendin(9-39). The GLP-1R-mediated excitations and inhibitions persisted under synaptic blockade, indicating a direct postsynaptic mode of action. Our results demonstrate that GLP-1 and OXM directly and similarly alter neuronal activity in the ARC, probably via a common GLP-1R-mediated mechanism. Ghrelin-antagonistic effects on neuronal activity, which might be implicated in ghrelin-antagonistic in vivo actions, resulting from GLP-1R stimulation (e.g., GLP-1R dependent supression of food intake), predominated in ghrelin-inhibited ARC neurons. However, a subset of ghrelin-excited ARC neurons showed responses to OXM or GLP-1, suggesting the existence of a common mode of action for these hormones; the functional relevance of this effect remains to be elucidated.
Zusammenfassung Gegenstand und Ziel: Bei einer neunjährigen Beaglehündin, die nach kurzer Krankheitsdauer (35 Tage) wegen eines rezidivierenden serohämorrhagischen Thoraxergusses euthanasiert werden musste, fand sich bei der Sektion eine Tumorbildung am parietalen Perikard. Ziel der Arbeit war, die Neoplasie ihrem Herkunftsgewebe zuzuordnen. Material und Methode: Das perikardiale Tumorgewebe wurde nach verschiedenen Methoden gefärbt und histologisch untersucht. Zudem erfolgten immunhistochemische Untersuchungen mit Markern wie Zytokeratin, Vimentin, Thrombomodulin und Calretinin sowie eine elektronenmikroskopische Untersuchung. Ergebnisse: Das in multiplen Plaques am Perikard lokalisierte Tumorgewebe war histologisch durch vom Deckepithel ausgehende, zelldichte Proliferationen epitheloider, mitosenreicher Tumorzellen in tubulopapillärer Wuchsform charakterisiert. Die Tumorzellen zeigten starke zytoplasmatische Positivität für den Pan-ZytokeratinAK Klon AE1/3, reagierten jedoch sowohl auf Zytokeratin 5 und 6 als auch auf Calretinin-AK negativ. Dagegen wiesen sie eine starke zytoplasmatische Positivität für den AK Thrombomodulin auf. Mehrheitlich waren die Tumorzellen vimentinnegativ, nur das Zytoplasma einzelner Zellen in isolierten Tumorzellfoci reagierte positiv auf Vimentin. Starke zytoplasmatische Positivität ließ sich jedoch für Bindegewebszellen und elastische Gefäßmembranen mit dem Vimentin-AK darstellen. Elektronenmikroskopisch fielen zahlreiche dicht stehende, lange und dünne, von der freien Zelloberfläche ausgehende und in interzelluläre Lumina hineinragende Mikrovilli auf. Schlussfolgerung: Die Befunde sprechen dafür, dass es sich bei den Tumorzellen um neoplastisches Mesothel handelt, der perikardiale Tumor also ein malignes Mesotheliom darstellt.
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