This work deals with diterpenoids of the clerodane type, compounds isolated from the extracts of different plant organs from trees mainly of the Flacourtiaceae family. The aim of the present work is to study Quantitative Structure-Activity Relationship (QSAR) on Casearins isolated from the crude plant extract of the leaves of the shrub tree Casearia sylvestris Swartz, Flacourtiaceae, that show cytotoxic activities against V-79 Chinese Hamster lung cells. In total, ca. 2080 descriptors and indices were calculated for the QSAR study using various softwares. The obtained QSARs with three descriptors were developed using two independent methods, Multiple Linear Regression (MLR) and Support Vector Machine (SVM), using a small set of molecules. For external validation of the MLR QSAR we employed a training/test set that was evaluated through criteria ruled by RQK fitness functions. Both MLR and SVM QSARs were validated using the same test set, where the SVM QSAR achieved the best results. Both QSARs were applied to a data set with 113 clerodane diterpenoids never tested before against the Chinese Hamster lung fibroblast V-79 cells, and also applied to thirteen new compounds which were build in silico, adding fluorine and chlorine atoms as substituents at specific positions of the clerodane diterpenoids. Encouraging results were obtained in both cases which serve as an indicator for further studies in silico and/or bioassay of these compounds as anticancer agents.
Estudos de QSAR-2D aplicados a Diterpenóides Clerodanos e Dibenzoilidrazinasxiii RESUMO A tese foi organizada em forma de cinco estudos de caso de QSAR-2D, usando compostos da literatura. Foram utilizados diterpenóides clerodanos e N,N'dibenzoil-N-t-butilidrazinas (DBHs) para desenvolver modelos de QSAR, propondo o uso de uma metodologia que emprega análise conformacional. Os modelos de QSAR são construídos pela escolha do confôrmero que melhor reproduz a bioatividade. O critério de seleção dos confôrmeros é orientado pelo resíduo entre valor observado e o predito. O método proposto aumenta a qualidade de predição interna, auxilia a análise de outliers, e em casos específicos, pode proporcionar melhor interpretabilidade do comportamento de descritores em relação à atividade biológica. Após validação interna e externa, os modelos de QSAR foram empregados para simular a proposta de novos compostos. Duas metodologias independentes de regressão foram usadas, Regressão Linear Múltipla (MLR) e Máquinas de Vetores de Suporte (SVM), objetivando produzir modelos de QSAR equivalentes, ambos produzindo resultados próximos de predição no conjunto de treinamento, auxiliando na análise e seleção de resultados preditos de novos compostos, aumentando a confiabilidade e robustez dos modelos de QSAR. Foram propostos novos diterpenóides clerodanos derivados de produtos naturais (n = 113) e outros 53 propostos in silico contra células V79. Novas dibenzoilidrazinas propostas in silico tiveram sua atividade inseticida e larvicida predita para novos bioensaios contra Spodoptera exigua (n = 13) e S. frugiperda (n = 30). Através do estudo de homologia a tese contribui com o domínio ligante do receptor ecdisona de S. exigua (SeEcR-LBD). Empregando docking, informações foram obtidas sobre as possíveis interações das DBHs com os aminoácidos, uma contribuição na literatura pertinente. DBHs halogenadas foram analisadas identificando a provável interação dos halogênios com os aminoácidos no domínio ligante do receptor ecdisona de Heliothis virescens (HvEcR-LBD), análise estendida a S. exigua (SeEcR-LBD).
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