Clinically relevant brain metastases (BM) frequently form in cancer patients, with limited options for effective treatment. Circulating cancer cells must first permanently arrest in brain microvessels to colonize the brain, but the critical factors are not well understood. Here, in vivo multiphoton laser-scanning microscopy (MPLSM) of the entire brain metastatic cascade allowed unprecedented insights into how blood clot formation and von Willebrand factor (VWF) deposition determine the arrest of circulating cancer cells and subsequent brain colonization in mice. Clot formation in brain microvessels occurred frequently (>95%) and specifically at intravascularly arrested cancer cells, allowing their long-time arrest. An extensive clot embedded approximately 20% of brain-arrested cancer cells, and those were more likely to successfully extravasate and form a macrometastasis. Mechanistically, tissue factor-mediated thrombin generation by cancer cells accounted for local activation of plasmatic coagulation in the brain. Thrombin inhibition by treatment with low-molecular weight heparin or dabigatran and an anti-VWF antibody prevented clot formation, cancer cell arrest, extravasation, and brain macrometastasis formation. In contrast, tumor cells were not able to directly activate platelets, and antiplatelet treatments did reduce platelet dispositions at intravascular cancer cells but did not reduce overall BM formation. In conclusion, our data shows that plasmatic coagulation is activated early by intravascular tumor cells in the brain, with subsequent clot formation, discovering a novel and specific mechanism that is crucial for brain colonization. Direct or indirect thrombin and VWF inhibitors emerge as promising drug candidates for BM prevention trials.
Zusammenfassung Hintergrund Galt die mykotische Keratitis durch Fusarien in Industrienationen bisher als Seltenheit, so ist in den letzten Jahren ein Anstieg der Fusarien-Keratitiden auch in Deutschland zu verzeichnen. Anhand der folgenden Studie möchten wir gegenüber dem klinischen Krankheitsbild sensibilisieren sowie diagnostische und therapeutische Möglichkeiten aufzeigen. Methodik In dieser monozentrischen, retrospektiven Fallserie wurden alle Patienten der Universitäts-Augenklinik Heidelberg im Zeitraum von 2011 bis 2021 eingeschlossen, bei denen ein mikrobiologischer Nachweis von Fusarium Spezies gelang. Ergebnisse Insgesamt 13 Fälle mit mikrobiologischem Nachweis von Fusarium Spezies konnten identifiziert werden, auffällig war eine Häufung im Jahr 2021. Die Patienten waren zu 76,9 % weiblich und zu 76,9 % Kontaktlinsenträger. Nur in 4 Fällen gelang die Erregeridentifizierung aus dem initialen Hornhautabradat. Die durchschnittliche Dauer bis zur Verdachtsdiagnose einer mykotischen Genese betrug 13,1 Tage, die mittlere Dauer bis zum Erregernachweis 14,6 Tage ab Symptombeginn. Alle getesteten Erreger wiesen Resistenzen gegen mindestens ein gängiges Antimykotikum auf. Die Therapie mittels perforierender Keratoplastik war bei 70 % der Fälle erforderlich, in 57,1 % kam es dabei zu einem Rezidiv. In 80 % betrug der beste dokumentierte Visus nach Fusarien-Keratitis in unserer Fallserie ≤ 0,4. Schlussfolgerung Bei erschwerten Nachweismöglichkeiten und hoher Resistenzlage kommt es bei der Fusarien-Keratitis meist zu einem verspäteten Therapiebeginn mit reduzierter Visusprognose. Bei Vorliegen von Risikofaktoren und Nicht-Ansprechen auf Antibiotika muss frühzeitig eine antimykotische Therapie eingeleitet und ggf. eine Keratoplastik erwogen werden.
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