Background: ␥-Secretase modulators (GSMs) hold potential as disease modifiers in Alzheimer disease; however, their mechanism of action is not completely understood. Results: Second generation in vivo active GSMs were described and shown to modulate A␤ production via a non-APP targeting mechanism, different from the NSAIDs class of GSMs. Conclusion: A growing class of second generation GSMs appears to target ␥-secretase and displays a different mechanism of action compared with first generation GSMs. Significance: The identification of in vivo active non-APP targeting second generation GSMs may facilitate the development of novel therapeutics against AD.

A questão motriz em A origem das espécies por seleção natural é para Charles Darwin, a tentativa de lançar alguma luz sobre o mistério da origem das espécies, mostrando como isso ocorre. Ao analisar a obra, deparamo-nos com uma dada visão de natureza que sustenta e esclarece nossa busca. Neste artigo, examinaremos essa visão e seus significados epistemológico e ontológico para a investigação a que Darwin se propõe. Em que medida foi importante para a sustentação de sua tese de que a seleção natural é o mais importante - ainda que não exclusivo - meio de modificação, o poder de mudança predominante, o princípio da natureza segundo o qual novas espécies se originam. Ao analisar as definições e múltiplas conotações existentes para 'natureza' no livro, encontramos uma necessária articulação entre natureza e seleção natural, visível na concepção darwiniana de luta pela existência e refletida na estrutura lógico-conceitual da obra.

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Charles Darwin and George Mivart once engaged in a famous polemic concerning the origin of species. I will analyze this polemic in the light of the conceptual framework and argumentative strategies of Darwin's Origin of Species (1872) RHETORICAL ARGUMENTATION AND CONTROVERSIES: A CASE STUDYLa polémica entre Charles Darwin (On the Origin of Species, 1859) y George Mivart (On the Genesis of Species, 1871) sobre el origen de las especies es un caso privilegiado para estudiar el papel de las controversias y estrategias retóricas en discusiones científicas. Aunque los títulos de sus trabajos son por un lado semejantes, por otro son distintos. Mivart trae en su título una velada referencia teológica al hablar de "génesis", mientras que Darwin, sobre todo en su subtítulo, "By Means of Natural Selection Or The Preservation of Favored Races in the Struggle for Life" deja en claro el carácter naturalista de su investigación. La naturaleza de su controversia puede ser mejor entendida comparando los problemas que se propusieron tratar, sus respuestas, motivaciones, presuposiciones y críticas mutuas. DISTINTOS PROBLEMASEl problema de Darwin es una cuestión que aparece bajo diferentes versiones: ¿Cómo las especies se producen en la Naturaleza? ¿Cómo ocurren las co-adaptaciones? ¿Cómo las variedades se convierten en buenas especies? ¿Cómo se forman los géneros, los grupos y los subgrupos? (Darwin, 1875, 48-49).El problema de Mivart es cómo reconciliar la evolución y la teología. Para contestar a esta pregunta, primero se propone quitar lo que ve como "algunas ideas equivocadas y malentendidos mutuos que se oponen a la acción armoniosa" (Mivart, 1871, 15) y atacar una teoría de la evolución que entra en conflicto con sus propias opiniones religiosas.