Background: Both supraphysiological and subphysiological testosterone levels are associated with increased cardiovascular risk. Testosterone consumption at supraphysiological doses has been linked to increased blood pressure, left ventricular hypertrophy, vascular dysfunction, and increased levels of inflammatory markers. Activation of the NLRP3 inflammasome contributes to the production of proinflammatory cytokines, leading to cardiovascular dysfunction. We hypothesized that supraphysiological levels of testosterone, via generation of mitochondrial reactive oxygen species (mROS), activates the NLRP3 inflammasome and promotes vascular dysfunction. Methods: Male, 12 week-old C57Bl/6J (WT) and NLRP3 knockout (NLRP3 −/−) mice were used. Mice were treated with testosterone propionate [TP (10 mg/kg) in vivo] or vehicle for 30 days. In addition, vessels were incubated with testosterone [Testo (10 −6 M, 2 h) in vitro]. Testosterone levels, blood pressure, vascular function (thoracic aortic rings), pro-caspase-1/caspase-1 and interleukin-1β (IL-1β) expression, and generation of reactive oxygen species were determined. Results: Testosterone increased contractile responses and reduced endothelium-dependent vasodilation, both in vivo and in vitro. These effects were not observed in arteries from NLRP3 −/− mice. Aortas of TP-treated WT mice (in vivo), as well as aortas from WT mice incubated with testo (in vitro), exhibited increased mROS levels and increased caspase-1 and IL-1β expression. These effects were not observed in arteries from NLRP3 −/− mice. Flutamide [Flu, 10 −5 M, androgen receptor (AR) antagonist], carbonyl cyanide m-chlorophenyl hydrazone (CCCP, 10 −6 M, mitochondrial uncoupler) and MCC950 (MCC950, 10 −6 M, a NLRP3 receptor inhibitor) prevented testosterone-induced mROS generation. Conclusion: Supraphysiological levels of testosterone induce vascular dysfunction via mROS generation and NLRP3 inflammasome activation. These events may contribute to increased cardiovascular risk.
Arterial hypertension represents a serious public health problem, being a major cause of morbidity and mortality worldwide. The availability of many antihypertensive therapeutic strategies still fails to adequately treat around 20% of hypertensive patients, who are considered resistant to conventional treatment. In the pathogenesis of hypertension, immune system mechanisms are activated and both the innate and adaptive immune responses play a crucial role. However, what, when and how the immune system is triggered during hypertension development is still largely undefined. In this context, this review highlights scientific advances in the manipulation of the immune system in order to attenuate hypertension and end-organ damage. Here, we discuss the potential use of immunosuppressants and immunomodulators as pharmacological tools to control the activation of the immune system, by non-specific and specific mechanisms, to treat hypertension and improve end-organ damage. Nevertheless, more clinical trials should be performed with these drugs to establish their therapeutic efficacy, safety and risk-benefit ratio in hypertensive conditions.
High levels of aldosterone (Aldo) trigger oxidative stress and vascular dysfunction independent of effects on blood pressure. We sought to determine whether Aldo disrupts Nrf2 signaling, the main transcriptional factor involved in antioxidant responses that aggravate cell injury. Thoracic aorta from male C57Bl/6J mice and cultured human endothelial cells (EA.hy926) were stimulated with Aldo (100 nM) in the presence of tiron [reactive oxygen species (ROS) scavenger, eplerenone [mineralocorticoid receptor (MR) antagonist], and L-sulforaphane (SFN; Nrf2 activator). Thoracic aortas were also isolated from mice infused with Aldo (600 μg/kg per day) for 14 days. Aldo decreased endothelium-dependent vasorelaxation and increased ROS generation, effects prevented by tiron and MR blockade. Pharmacological activation of Nrf2 with SFN abrogated Aldo-induced vascular dysfunction and ROS generation. In EA.hy926 cells, Aldo increased ROS generation, which was prevented by eplerenone, tiron, and SFN. At short times, Aldo-induced ROS generation was linked to increased Nrf2 activation. However, after three hours, Aldo decreased the nuclear accumulation of Nrf2. Increased Keap1 protein expression, but not activation of p38 MAPK, was linked to Aldo-induced reduced Nrf2 activity. Arteries from Aldo-infused mice also exhibited decreased nuclear Nrf2 and increased Keap1 expression. Our findings suggest that Aldo reduces vascular Nrf2 transcriptional activity by Keap1-dependent mechanisms, contributing to mineralocorticoid-induced vascular dysfunction.
Objetivo: Analisar o perfil farmacoterapêutico e fatores associados a saúde de idosos polimedicados atendidos em uma Unidade Básica de Saúde (UBS) e que frequentam um Centro de Convivência do Idoso (CCI) no município de Sinop - MT. Métodos: Estudo quantitativo, com 30 idosos, 15 de cada local citado. Os dados foram obtidos por aplicação de formulários específicos durante 5 meses. Os medicamentos foram classificados segundo o Anatomical Therapeutic and Chemical Classification. Os medicamentos inapropriados (MI) para idosos classificados pelo critério de Beers-Fick. Resultados: Ocorreu maior utilização de medicamentos da classe do sistema cardiovascular (SC) (38,7%) e do sistema nervoso central (SNC) (20,7%) na UBS, enquanto os do CCI utilizaram 39,7% dos medicamentos para SC e para o trato alimentar e metabolismo (TAM) (20,4%). Porém, os idosos da UBS obtiveram maior número de MI (14,4%) comparado ao CCI (12,0%), com um maior número de possíveis interações medicamentosas (IM) (95) versus (46) do CCI. Conclusão: O perfil farmacoterapêutico diferiu entre os grupos estudados, prevalecendo classes do SC, SNC e TAM. O uso de polifarmácia foi comum, com porcentual de MI de 12, 9% e 14,4%, e maior quantidade de IM moderadas. A atenção farmacêutica mostra-se crucial para melhora da farmacoterapia em idosos polimedicados.
Background Patients with rheumatoid arthritis (RA) experience 50% more risk of mortality attributed to cardiovascular disease (CVD). PVAT dysfunction, which leads to vascular dysfunction, is driven by increased proinflammatory adipokines, and overactivation of immune cells. The proinflammatory adipokine resistin modulates vascular function, and circulating, synovial and serum resistin concentrations are increased in RA patients. We hypothesized that resistin causes PVAT dysfunction, inflammation and macrophage infiltration in a RA experimental model. Methods Antigen‐induced arthritis (AIA) was induced in 12 weeks‐old C57BL/6 male mice. AIA immunized mice received mBSA (intraarterial injection, 10 µg in10 µl PBS/week) or PBS (10 µl) for 5 weeks. Disease activity was determined based on immune cells profile in lymph nodes, by flow cytometry, and measurement of the mediolateral knee joint diameter. Thoracic aorta, with or without PVAT, were isolated after five weeks of AIA onset for functional, cellular, and molecular assays. Data are represented as mean and standard error, and student´s T test (p<0.05) was used for statistical analysis. All the experiments were approved by the Ethics Committee on Animal Research of the FMRP,USP (protocol nº 15/2020). Results Inguinal lymph nodes of AIA showed increased CD4+/IL‐17 cells compared to control [(%) AIA: 10.4 ± 1.06 vs. CT 1.8 ± 1.06, n=6] and the mediolateral knee diameter was increased in AIA compared to control mice [(mm) AIA 4.38 ± 0.06 vs. CT 3.50 ± 0.04, n=6]. Aorta from AIA mice had a dysfunctional PVAT, decreased phenylephrine (Pe) maximum responses (Emax) and no changes in Pe logEC50 compared to CT [Emax (mN): CT ‐PVAT 10.6 ± 0.3 vs. CT +PVAT 8.7 ± 0.2; AIA ‐PVAT 6.8 ± 0.3 vs. CT +PVAT 7.0 ± 0.2, n=6‐8]. 40 ng/ml of resistin for 4 hours compromised aortic PVAT function [Emax (mN): WT–PVAT + Resistin = 5,8 ± 0,1 vs. WT+PVAT + Resistin = 6,0 ± 0,1; CT ‐PVAT= 10,6 ± 0,3 vs. CT +PVAT 8,7 ± 0,2, n=7‐8]. Resistin concentrations were increased in the PVAT, plasma, and knee of AIA mice vs. control [(pg/ml) Serum: AIA 899.2 ± 11 vs. CT 837.9 ± 18; PVAT: AIA 217.0 ± 24 vs. CT 121 ± 18; Knee: AIA 28.3 ± 1.7 vs. CT 19.5 ± 1.1, n=4‐8). mRNA gene markers of type 1 (M1) macrophages, including monocyte chemoattractant protein‐1 (CCL2), interleukin‐1beta (IL‐1b), inducible nitric oxide synthase (iNOS), and tumor necrosis alpha (TNFα) were increased in AIA PVAT [(‐∆∆ct) CCL2: AIA 2.6 ± 0.3 vs. CT 0.82 ± 0.10; iNOS: AIA 2,5± 0,7 vs. CT 0,6 ± 0,1; IL‐1b: AIA 2.0 ± 0.4 vs. CT 1.0; TNFα: AIA 1,2 ± 0,1 vs. CT 0,5 ± 0,0; n=5‐8, 2]. mRNA gene markers of type 2 macrophages (M2) such as resistin‐like molecule alpha (Retnla), L‐arginase (Arg1), Mannose Receptor C‐Type 1 (Mrc1) was increased in PVAT from AIA mice vs. control [(‐∆∆ct) Arg1: AIA 3,4 ± 0,6 vs. CT 0,8 ± 0,1; Retna AIA 2,0 ± 0,6 vs. CT 1,0 ± 0,2; n=5‐7, 2]. Flow cytometry analysis confirmed increased M1 and M2 markers in the PVAT of AIA mice [(% of cells) M1:F4/80+CD11b+:AIA 11,8 ± 1,6 vs. Sham 6,0 vs. 1,1; M2: CD206+CD11b+ :AIA...
As concentrações circulantes e vasculares da interleucina (IL)-1β estão elevadas na hipertensão arterial (HA), e polimorfismos no receptor de interleucinas do tipo I (IL-1RI) estão associados a essa doença. A IL-1β promove ações diretas na vasculatura: disfunção endotelial em artérias mesentéricas de resistência (AMR), aumento da migração e proliferação de células musculares lisas vasculares, além da produção de espécies reativas de oxigênio (EROs). O papel exercido pelo IL-1RI no contexto da HA carece de elucidações. O presente trabalho testou a hipótese de que o IL-1RI promove disfunção endotelial e remodelamento vascular em decorrência da geração de EROs na hipertensão induzida por angiotensina II (ANGII). Este estudo avaliou se a ausência do IL-1RI seria capaz de prevenir o aumento da pressão arterial induzida por ANGII, disfunção endotelial, remodelamento vascular, geração de EROs e hipertrofia cardíaca. Nosso estudo demonstrou que a deleção do IL1-RI não foi capaz de prevenir o aumento da PA em camundongos nocautes submetidos a HA por ANGII. As concentrações circulantes de IL-1β estavam elevadas em animais hipertensos, sugerindo a contribuição desta citocina na cascata de sinalização mediada via IL1-RI. A ausência do IL-1RI foi capaz de prevenir a disfunção endotelial e diminuir o remodelamento vascular em AMR. O estresse oxidativo foi significativamente menor em animais nocautes para IL1-RI infundidos com ANGII. Em suma, os resultados encontrados indicam que o IL-1RI promove disfunção endotelial e remodelamento vascular em AMR na HA induzida por ANGII. Ademais, o aumento da geração de EROs é um mecanismo potencial nas mudanças funcionais e estruturais promovidas via IL-1RI na HA induzida por infusão de ANGII.
Primeiramente, gostaria de agradecer as agências de fomento que possibilitaram a realização deste trabalho e auxílio com a bolsa de estudo concedida. O presente trabalho foi realizado com apoio da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior -Brasil (CAPES) -Código de Financiamento 001. O presente trabalho também foi realizado com apoio da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) sob o processo número 2019/24921-4. Gostaria de agradecer a minha orientadora Prof a . Rita Tostes, no qual sempre proporcionou todo o suporte necessário para a execução deste trabalho, sejam eles materiais, profissionais ou até mesmo emocionais. Durante esta jornada, sempre demonstrou com muita humanidade o caminho da orientação e do sentido de construir o pensamento científico crítico. Agradeço também ao Prof. Mitchell A Lazar e ao Prof. Anthony Bonavia por gentilmente cederem os animais nocautes do estudo. Além, da equipe de importação do CRID e USP que auxiliaram no manejo dos animais. A Prof a Ana Paula Dantas por ter me recebido por um período em seu laboratório no August Pi i Sunyer Biomedical Research Institute (IDIBAPS), Barcelona, Espanha. Muito obrigada por compartilhar tanto conhecimento e proporcionar experiências incríveis e compartilhar o laboratório com Francisco, Aline, Ana, Marta, entre tantos. Além disso, pude encontrar pessoas que me auxiliaram tecnicamente, cientificamente e pessoalmente a construir este trabalho. Ao Flávio Protássio, que sempre me motivou e acreditou na execução deste trabalho. Ao Marcos Rosa por tantas noites de citometria, muito aprendizado e amizade. A Ayda, por sempre auxiliar nas questões relacionadas a doença do estudo. A Mirelle por sempre ser amiga de laboratório e pessoal, ajudando no que fosse necessário. As outras pessoas que contribuíram para executar e além disso, tornar a ciência compartilhável. Meu muito obrigada, Isadora, Edismauro e Josiane por tantos ensinamentos. Obrigada aos Professores José Carlos F.Alves Filho e Fernando Cunha pelo suporte técnico.Aos meus companheiros de laboratório, muito obrigada por tornarem essa jornada mais leve agradável, agradeço por tantos anos
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