PTEN controls three-dimensional (3D) glandular morphogenesis by coupling juxtamembrane signaling to mitotic spindle machinery. While molecular mechanisms remain unclear, PTEN interacts through its C2 membrane-binding domain with the scaffold protein b-Arrestin1. Because b-Arrestin1 binds and suppresses the Cdc42 GTPase-activating protein ARHGAP21, we hypothesize that PTEN controls Cdc42-dependent morphogenic processes through a b-Arrestin1-ARHGAP21 complex. Here, we show that PTEN knockdown (KD) impairs b-Arrestin1 membrane localization, b-Arrestin1-ARHGAP21 interactions, Cdc42 activation, mitotic spindle orientation and 3D glandular morphogenesis. Effects of PTEN deficiency were phenocopied by b-Arrestin1 KD or inhibition of b-Arrestin1-ARHGAP21 interactions. Conversely, silencing of ARHGAP21 enhanced Cdc42 activation and rescued aberrant morphogenic processes of PTEN-deficient cultures. Expression of the PTEN C2 domain mimicked effects of full-length PTEN but a membrane-binding defective mutant of the C2 domain abrogated these properties. Our results show that PTEN controls multicellular assembly through a membrane-associated regulatory protein complex composed of b-Arrestin1, ARHGAP21 and Cdc42.

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l'origine, les phospholipases A 2 (PLA 2) ont été identifiées comme des enzymes particulièrement abondantes dans les venins de serpents et le suc pancréatique où elles jouent un rôle digestif évident, doublé d'un rôle toxique dans le premier cas. Mais l'intérêt biologique de ces enzymes repose aussi sur leur implication directe dans la régulation de la biosynthèse de médiateurs lipidiques, tels que les multiples dérivés de l'acide arachido-nique et le facteur activant les plaquettes ou PAF-acéther (figure 1, voir aussi [1]). Cependant, pendant près de vingt ans, les études sur le sujet se sont cantonnées à des investigations métaboliques, le plus souvent sur cellules isolées, qui ont donné lieu à diverses hypothèses et à des données assez grossières de pharmacologie cellulaire. Comme prévu, ce domaine a fait un bond en avant à partir de l'isolement de PLA 2 cellulaires, rapidement suivi du clonage des ADNc correspondants. Mais les progrès ain-ADRESSE

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