Опиоидные Κ-Рецепторы Как Молекулярная Мишень Для Создания Нового Поколения Обезболивающих Лекарственных Средств

Abstract

ÎÏÈÎÈÄÍÛÅ k-ÐÅÖÅÏÒÎÐÛ ÊÀÊ ÌÎËÅÊÓËßÐÍÀß ÌÈØÅÍÜ ÄËß ÑÎÇÄÀÍÈß ÍÎÂÎÃÎ ÏÎÊÎËÅÍÈß ÎÁÅÇÁÎËÈÂÀÞÙÈÕ ËÅÊÀÐÑÒÂÅÍÍÛÕ ÑÐÅÄÑÒ 1 Âîëãîãðàäñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò, Ðîññèÿ, Âîëãîãðàä 2 Âîëãîãðàäñêèé ìåäèöèíñêèé íàó÷íûé öåíòð, Ðîññèÿ, 400131, Âîëãîãðàä, ïë. Ïàâøèõ Áîðöîâ, 1  îáçîðå êðàòêî îïèñàíû îñíîâíûå îñîáåííîñòè ñòðîåíèÿ è ôóíêöèé êàïïà-îïèîèäíîãî ðåöåïòîðà, ïðèâåäåíà õàðàêòåðèñòèêà åãî àãîíèñòîâ è ïåðñïåêòèâà èõ èñïîëüçîâàíèÿ â ìåäèöèíå. Èç âñåõ ïîäòèïîâ îïèîèäíûõ ðåöåïòîðîâ èìåííî k-ðåöåïòîðû ÿâëÿþòñÿ íàè-áîëåå ïðèâëåêàòåëüíûìè äëÿ ñîçäàíèÿ íîâûõ ïðåïàðàòîâ ñ ìèíèìàëüíûì êîëè÷åñòâîì íåaeåëàòåëüíûõ ýôôåêòîâ. Îïèîèäíûé k-ðåöåïòîð -ïðåäñòàâèòåëü ñóïåðñåìåéñòâà ìå-òàáîòðîïíûõ G-áåëîê ñîïðÿaeåííûõ ðåöåïòîðîâ. Îïèîèäíûå k-ðåöåïòîðû øèðîêî ïðåä-ñòàâëåíû êàê â ÖÍÑ, òàê è íà ïåðèôåðèè. Îíè âîâëå÷åíû â ìíîãî÷èñëåííûå ôèçèîëîãè-÷åñêèå ïðîöåññû, âêëþ÷àÿ àíàëüãåçèþ, ðåãóëÿöèþ íåéðîýíäîêðèííîé ñåêðåöèè, âîäíîãî áàëàíñà, ïèòüåâîãî è ïèùåâîãî ïîâåäåíèÿ, âåãåòàòèâíûõ ôóíêöèé, ìåõàíèçìîâ îáó÷å-íèÿ, ïàìÿòè. Íà ñåãîäíÿøíèé äåíü èìååòñÿ èíôîðìàöèÿ î ñóùåñòâîâàíèè 3 ïîäòèïîâ k-îïèîèäíûõ ðåöåïòîðîâ, íî èçó÷åííîé ÿâëÿåòñÿ ëèøü ìîëåêóëÿðíàÿ õàðàêòåðèñòèêà ïåðâîãî ïîäòèïà (k 1 ).Êëþ÷åâûå ñëîâà: îïèîèäíàÿ ñèñòåìà; îïèîèäíûé k-ðåöåïòîð; àãîíèñòû îïèîèäíîãî k-ðåöåïòîðà.Îïèîèäíàÿ ðåöåïòîðíàÿ ñèñòåìà ñîñòîèò èç 4 òèïîâ ãåòåðîãåííûõ G-áåëîê-ñîïðÿaeåííûõ (GPCR) m-, d-, k-è ORL 1 (îïèîèäîïîäîáíûõ) ðåöåïòîðîâ, êîòîðûå ôàð-ìàêîëîãè÷åñêè îõàðàêòåðèçîâàíû, êëîíèðîâàíû, ðàç-ëè÷àþòñÿ ïåðâè÷íîé ñòðóêòóðîé, àíàòîìè÷åñêèì ðàñ-ïðåäåëåíèåì, ïðîôèëåì ôàðìàêîëîãè÷åñêîé àêòèâíî-ñòè, ôèçèîëîãè÷åñêèìè ôóíêöèÿìè [1 -3]. Ñòðîåíèå îïèîèäíîãî k-ðåöåïòîðàÁåëîê k-ðåöåïòîðà ïðèíàäëåaeèò ê À êëàññó ñóïåð-ñåìåéñòâà ìåòàáîòðîïíûõ GPCR [4,5], ñîñòîèò èç 380 àìèíîêèñëîòíûõ îñòàòêîâ, 7 ãèäðîôîáíûõ Ü-ñïèðà-ëåé, èíòåãðèðîâàííûõ â êëåòî÷íóþ ìåìáðàíó, à òàêaeå N-ãëèêîçèëèðîâàííîãî è Ñ-ïàëüìèòèðîâàííîãî êîíöå-âûõ ôðàãìåíòîâ (ðèñ. 1) [6].Ïîëàãàþò, ÷òî âòîðàÿ è òðåòüÿ âíåêëåòî÷íûå ïåòëè, à òàêaeå âåðõóøêà ÒÌ-4 ÿâëÿþòñÿ êëþ÷åâûìè ôðàã-ìåíòàìè äëÿ âûñîêîñåëåêòèâíîãî ñâÿçûâàíèÿ ðåöåï-òîðà ñ ëèãàíäàìè [7]. Èçó÷åíèå õèìåðíûõ ñòðóêòóð ïîêàçàëî, ÷òî ïåòëÿ EL-2 íåîáõîäèìà äëÿ ïðîÿâëåíèÿ àêòèâíîñòè äèíîðôèíà [8]. Êàïïà-áåëîê ñîäåðaeèò îñ-òàòîê Glu 297 íà òðåòüåé âíåêëåòî÷íîé ïåòëå, êîòîðûé ÿâëÿåòñÿ åãî "àäðåñíûì" ôðàãìåíòîì äëÿ âûñîêîàô-ôèííîãî ñâÿçûâàíèÿ ñ norBNI (íîðáèíàëòîðôèìèí). Âíóòðèêëåòî÷íàÿ ÷àñòü ðåöåïòîðà ñîäåðaeèò 2 îñòàòêà òèðîçèíà Tyr 87 è Tyr 157 , ÿâëÿþùèõñÿ ìèøåíÿìè äëÿ ôîñôîðèëèðîâàíèÿ òèðîçèíêèíàçîé. Ôîñôîðèëèðîâà-íèå ýòèõ îñòàòêîâ ìîaeåò îêàçûâàòü ðàçëè÷íûå ýôôåê-òû íà ÃÒÔ-çàâèñèìîå ñâÿçûâàíèå G-áåëêîâ ñ äðóãèìè êëåòî÷íûìè áåëêàìè, òàêèìè êàê b-àððåñòèí èëè RGS áåëêàìè (ðåãóëÿòîð G-áåëîê ñèãíàëèçàöèè) è ìîäóëè-ðîâàòü àêòèâíîñòü îïèîèäíûõ k-ðåöåïòîðîâ [9, 10]. Äðóãèì âàaeíûì ó÷àñòêîì ôîñôîðèëèðîâàíèÿ ÿâëÿåò-ñÿ îñòàòîê ñåðèíà Ser 369 íà C-òåðìèíàëè [11]. Ðàñïðåäåëåíèå è ôóíêöèè îïèîèäíûõ k-ðåöåïòîðîâÎïèîèäíûå k-ðåöåïòîðû ïðåäñòàâëåíû êàê â ÖÍÑ [5,12], òàê è íà ïåðèôåðèè [13,14], è ñïåöèôè÷åñêè àêòèâèðóþòñÿ ýíäîãåííûìè ëèãàíäàìè, îáðàçóþùè-ìèñÿ èç ïðîäèíîðôèíà [...