НАРУШЕНИЕ РЕГУЛЯЦИИ ИНСУЛИН-ЗАВИСИМОЙ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ В СКЕЛЕТНОЙ МЫШЦЕ ПРИ ОЖИРЕНИИ И САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 2 ТИПА

Abstract

ЦЕЛЬ: скелетные мышцы играют ключевую роль в регуляции углеводно-жирового обмена, а также
 в развитии метаболических нарушений в организме. При ожирении и особенно при сахарном диабете
 2 типа (СД2Т) происходят выраженные изменение транскриптома скелетных мышц человека. Однако транс-
 криптомный ответ в скелетных мышцах на инсулин охарактеризован плохо, как и механизмы регуляции
 экспрессии инсулинозависимых генов.
 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ: мы исследовали ранний транскриптомный ответ скелетных мышц людей
 на инсулин, индуцированный приемом смешанной пищи. В исследовании участвовали 8 здоровых людей
 и пациенты с ожирением с (n=8) и без СД2Т (n=8); биопсии из m. vastus lateralis были взяты до и через 1 ч
 после приема еды, нормированной на массу тела (Nestle Resource 2.0; 3 мл/кг массы тела). Пациенты были
 разделены на две группы: с сильным и слабым ответом С-пептида (и инсулина) на пищу. Как и ожидалось,
 вторая группа в основном состояла из людей с ожирением и СД2Т. Изменение транскриптомного профиля
 в мышце оценивали с помощью РНК секвенирования (NextSeq 550, Illumina).
 РЕЗУЛЬТАТЫ: анализ транскриптома показал, что у здоровых людей, несмотря на слабое повышение
 уровня С-пептида после приема пищи, несколько сотен генов изменили экспрессию. Используя метод
 позиционно-весовых матриц и наши данные по положению открытого хроматина вокруг стартов транс-
 крипции в скелетных мышцах человека (Makhnovskii et al. 2022), мы предсказали транскрипционные
 факторы, ассоциированные с генами, изменившими экспрессию. Примечательно, что пациенты со слабой
 реакцией С-пептида на прием пищи фактически не показали изменений в транскриптомном профиле, что
 указывает на наличие резистентности к инсулину с точки зрения экспрессии генов. Удивительно, но у паци-
 ентов с сильной реакцией С-пептида на прием пищи также было обнаружено лишь небольшое изменение
 транскриптомного профиля. Это означает, что резистентность к инсулину в регуляции экспрессии генов
 появляется на начальной стадии развития метаболических нарушений.
 ВЫВОДЫ: таким образом, наше исследование впервые показало, что развитие метаболических на-
 рушений у человека может быть связано с дефектом регуляции инсулин-зависимой генной экспрессии
 в скелетной мышце.