Активність сигнального каскаду РІ3К/Akt у плазмі та мононуклеарах периферичної крові у хворих на цукровий діабет 2-го типу

Abstract

У статті узагальнено та проаналізовано матеріал, присвячений біохімічним механізмам розвитку цукрового діабету 2-го типу (ЦД2), а також наведено власні дані досліджень щодо оцінки перспективності використання антидіабетичних препаратів та їх комбінацій (цукрознижувальна терапія, ЦЗТ) для лікування ЦД2. При ЦД2 в мононуклеарах периферичної крові (МНПК) спостерігалось фосфорилювання Akt по Т308, що свідчить про активацію кінази через шлях PI3K/PDK1, а не мішені рапаміцину ссавців (mammalian target of rapamycin, mTOR), mTORC2, тобто, про реципрокність, а не адитивність активації Akt. Активність Akt у плазмі крові хворих на діабет суттєво знижується. Стан фосфорилювання кінази рибосомального білка S6 (ribosomal protein S6 kinase, p70S6K) і збагаченого проліном субстрату 40 кДа (proline-rich Akt substrate of 40 kDa, PRAS40) у МНПК свідчить про активність mTORC1 та її субстратів при ЦД2. Зниження рівня р70S6K у хворих, які отримували монотерапію метформіном (МФ), може свідчити про зниження фосфорилювання субстрату інсулінового рецептора-1 (insulin receptor substrate-1, IRS-1), і як наслідок, інсулінорезистентності (ІР). Показано, що активації кінази, що регулюється позаклітинними сигналами (extracellular signal-regulated kinase, ЕRК1/2) у МНПК хворих на ЦД2 не спостерігається, тоді як у хворих на діабет 1-го типу (ЦД1) чи автоімунним тиреоїдитом вона суттєво зростала. Встановлено активацію ERK1/2 в плазмі крові хворих на ЦД2. Кількість 5’AMP-активованої протеїнкінази (5’ AMP-activated protein kinase, AMPKα) та IRS-1 у плазмі крові пацієнтів, хворих на діабет також помітно підвищується. Рівень аполіпопротеїну А1 (apolipoprotein A1, ApoA1) у крові хворих на ЦД1 та ЦД2 був нижчим, а рівень ApoB та окислених ліпопротеїдів низької щільності — вищим, ніж у крові здорових людей. Кількість ендотеліну 1 (endothelin 1, ЕТ-1) та натрійуретичного пептиду в крові хворих на ЦД2 перевищує його вміст у контрольних зразках. Монотерапія МФ приводить до зниження рівнів ЕТ-1 та N-кінцевого прогормону натрійуретичного пептиду головного мозку (N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide, NT-proBNP) а також підвищення рівня глюкагоноподібного пептиду-1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1) у крові пацієнтів із ЦД2. У сироватці хворих на ЦД2 спостерігалося помітне збільшення мікроРНК-142 і зниження мікроРНК-126. При оцінці дії ЦЗТ було виявлено, що при монотерапії дапагліфлозином і комбінації дапагліфлозину з інсуліном і МФ кількість мікроРНК-126 зростає до контрольного рівня. Дослідження ефекту дапагліфлозину показали, що багаторазове введення препарату щурам з ІР призводить до вірогідного зниження активності ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) в сироватці крові тварин.