Σύνθεση Φυσικών Τερπενίων Ή/Και Αναλόγων Τους Με Πιθανή Βιολογική Δράση

Abstract

Τα μεροτερπενοειδή που έχουν απομονωθεί από θαλάσσιες πηγές αποτελούν μια κατηγορία φυσικών προϊόντων τα οποία προέρχονται μερικώς από τερπενοειδή μονοπάτια, με ποικιλία πολύπλοκων χημικών δομών και πολυάριθμων βιολογικών ιδιοτήτων. Τα θαλάσσια φυσικά προϊόντα chabrolonaphthoquinone B (1) και chabrolobenzoquinone H (2) είναι παραδείγματα μεροτερπενοειδών ναφθοκινόνης και βενζοκινόνης, αντίστοιχα και παρουσιάζουν αντικαρκινική δράση, ενώ δεν έχουν συντεθεί έως τώρα. O στόχος της εργασίας αυτής ήταν η ολική σύνθεση των προαναφερόμενων προϊόντων καθώς και η σύνθεση παραγώγων τους με πιθανό βιολογικό ενδιαφέρον. Στην παρούσα διατριβή αναφέρεται ο σχεδιασμός και η εφαρμογή μιας συνθετικής στρατηγικής η οποία οδήγησε τελικά στην επιτυχή εναντιοειδική ολική σύνθεση επαρκών ποσοτήτων αυτών των δύο προϊόντων, τα οποία απομονώθηκαν σε περιορισμένες ποσότητες από θαλάσσιες πηγές. Για τη σύνθεση της chabrolonaphthoquinone B (1) χρησιμοποιήθηκε μια αντίδραση ολεφινοποίησης Julia-Kocienski μεταξύ της κατάλληλα τροποποιημένης αλειφατικής σουλφόνης και μιας αρωματικής αλδεΰδης οδηγώντας στη στερεοεκλεκτική κατασκευή του Ε-τριυποκατεστημένου διπλού δεσμού. Η χειρόμορφη σουλφόνη συντέθηκε έπειτα από κατάλληλους χημικούς μετασχηματισμούς που περιλαμβάνουν την ομολογοποίηση Ohira-Bestmann, την αντίδραση Wittig και τη στερεοειδική cross-αλδολική αντίδραση, ξεκινώντας με πρώτη ύλη από εμπορικά διαθέσιμα σάκχαρα ή παράγωγα αυτών. Η αλδεΰδη με τη σειρά της συντέθηκε μέσω μιας regio-ειδικής αντίδρασης Diels-Alder οδηγώντας στον κατάλληλα υποκατεστημένο αρωματικό σκελετό, ενώ η αλυσίδα του δακτυλίου εισήχθη μέσω της αντίδρασης Suzuki-Miyaura. Για τη σύνθεση της chabrolobenzoquinone H (2) χρησιμοποιήθηκε η ίδια σουλφόνη που συντέθηκε σε μεγάλη ποσότητα, αφού τα δύο προϊόντα παρουσιάζουν μερικώς ομοιότητα στο αλειφατικό τμήμα. Η εισαγωγή της κατάλληλης αλυσίδας στον κινονικό δακτύλιο έγινε μέσω στερεοειδικής ολεφινικής μετάθεσης, ενώ η επέκταση του άκρου της κατέστη δυνατή με την εφαρμογή της μηλονικής σύνθεσης στο κατάλληλο αλκυλαλογονίδιο και την επακόλουθη αποκαρβοξυλίωση Krapcho. Επιπλέον, με τις συνθέσεις των εναντιομερώς καθαρών φυσικών προϊόντων επιβεβαιώθηκε και η απόλυτη στερεοχημική απεικόνιση των στερεογονικών κέντρων τους, η οποία είχε απλώς προταθεί στο παρελθόν χωρίς ωστόσο να επιβεβαιωθεί με απόλυτα αξιόπιστες μεθόδους. Ακόμη, στην παρούσα διατριβή παρουσιάζονται και οι συνθετικές προσεγγίσεις για την ολική σύνθεση του φυσικού προϊόντος dactyloditerpenol acetate (3), ενός θαλάσσιου πρενυλο-βισαβολενο-διτερπενίου με ασυνήθιστη μοριακή δομή και ισχυρή αντιφλεγμονώδη δράση. Τέλος, συντέθηκαν παράγωγα των φυσικών προϊόντων με σκοπό τη δημιουργία μιας βιβλιοθήκης βιολογικά ενεργών οργανικών ενώσεων και την εκτίμηση των βιολογικών δραστικοτήτων τους ακολουθώντας την ευέλικτη συνθετική πορεία που σχεδιάστηκε.