Σύνθεση Τροποποιημένων Νουκλεοζιτών

Abstract

Η παρούσα διδακτορική διατριβή πραγματεύεται τη σύνθεση τροποποιημένων νουκλεοζιτών, ιδιαίτερα καρβοκυκλικών νουκλεοζιτών και τροποποιημένων δινουκλεοτιδίων, ενώσεων πρόδρομων στη σύνθεση αντινοηματικών ολιγονουκλεοτιδίων δεύτερης γενιάς. Στο πρώτο κεφάλαιο αναπτύσσεται μία νέα μέθοδος σύνθεσης εναντιομερώς καθαρών κυκλοπεντανικών παραγώγων που αποτελούν το σακχαρικό τμήμα D- και L-καρβοκυκλικών νουκλεοζιτών και άλλων βιολογικά ενεργών φυσικών ενώσεων. Η παρασκευή των ενώσεων επιτυγχάνεται μέσω ενός υδραργυρικού ενδιαμέσου, παράγωγο σακχάρου, από το οποίο με αναγωγική διαστερεοεκλεκτική ενδομοριακή κυκλοποίηση ριζών, απομονώνονται τα καρβα-σάκχαρα σε οπτικώς καθαρή μορφή. Η προσπάθεια σύνθεσης του νουκλεοζίτη 2΄-νορ-καρβα-οξετανοσίνη (SQ 32,829) αποτελεί μέρος από το δεύτερο κεφάλαιο της παρούσας διατριβής. Η σύνθεση του κυκλοβουτανικού δακτυλίου επιχειρήθηκε μέσω μίας 4-exo ενδομοριακής προσθήκης ρίζας σε διπλό δεσμό ενεργοποιημένο από το συνεργιστικό φαινόμενο των υποκαταστατών του. Όπως διαπιστώθηκε η κυκλοποίηση αυτή πραγματοποιήθηκε αλλά η τάση του συμπυκνωμένου κυκλοβουτανικού δακτυλίου οδήγησε σε ένα προϊόν μετάθεσης. Η απομόνωση μίας θειοκυκλικής ένωσης από ένα στάδιο της παραπάνω συνθετικής πορείας μας προκάλεσε το ενδιαφέρον για την ανάπτυξη μίας γενικής μεθοδολογίας σύνθεσης θειοσακχαρικών γλυκοζιτικών παραγώγων. Παρόμοια συνθετική πορεία σε πολυυδροξυλιωμένες ενώσεις δεν έχει εμφανιστεί στη βιβλιογραφία, γεγονός που της δίνει πρόσθετη αξία σε συνδυασμό με τη βιολογική δράση που εμφανίζουν πολλά θειογλυκοζιτικά παράγωγα. Στο τρίτο κεφάλαιο της διατριβής πραγματοποιούνται οι συνθέσεις τεσσάρων νέων τροποποιημένων στη γέφυρα δινουκλεοτιδίων. Στα τρία δινουκλεοτιδικά παράγωγα η "φυσική" φωσφοροδιεστερική ομάδα έχει αντικατασταθεί από γέφυρες με αζωτούχες ομάδες και συγκεκριμένα από μία νιτρόνη, μία υδροξυλαμίνη και μία αμιδοξίμη. Το τέταρτο διμερές παράγωγο φέρει ως γέφυρα μία ανθρακική αλυσίδα προ-οργανωμένη με ισοξαζολινικό δακτύλιο. Οι νέες σκελετικές τροποποιήσεις πιστεύεται ότι θα εμφανίσουν εξίσου καλές ιδιότητες υβριδισμού με παρόμοια τροποποιημένα διμερή παράγωγα. Η σύνθεση τους έγινε σε παράγωγα θυμιδίνης, παρασκευάζοντας τα δινουκλεοτίδια σε μορφή έτοιμων δομικών μονάδων για την αυτοματοποιημένη σύνθεση DNA.