Σύνθεση πυρρολυλοβενζοθειαζολίων και φαρμακοχημική μελέτη τους σε in vitro πρότυπα που σχετίζονται, κυρίως, με τις χρόνιες επιπλοκές του σακχαρώδους διαβήτη μελέτη βασισμένη σε βιοϊσοστερή σχεδιασμό

Abstract

Στην εργασία αυτή πραγματοποιούνται η σύνθεση και η φαρμακοχημική μελέτη παραγώγων του 2-(1H-πυρρολ-3-υλο)βενζοθειαζολίου με πιθανή χρησιμότητα στην αντιμετώπιση των χρόνιων επιπλοκών του σακχαρώδους διαβήτη. Για την παρασκευή των ενώσεων αυτών εφαρμόζονται κατάλληλες συνθετικές προσεγγίσεις. Στόχος ήταν η εύρεση απλών και αποδοτικών μεθοδολογιών. Κύρια σημεία ήταν η χρήση της 1-μεθυλο-2-πυρρολιδόνης ως διαλύτη για το σχηματισμό του βενζοθειαζολικού δακτυλίου, και η χρήση του καταλύτη διαμεταφοράς μέσω φάσεων τρις [2-(2-μεθοξυαιθοξυ)αιθυλ]αμίνης TDA-1 για την εισαγωγή υποκαταστάτη στη θέση-1 του πυρρολικού δακτυλίου. Επίσης, οι αντιδράσεις αροϋλίωσης Friedel-Crafts για τη παρασκευή συγκεκριμένων παραγώγων, ήταν επιτυχής. Συντίθενται συνολικά σαράντα (40) ενώσεις. Είκοσι τρείς (23) ενώσεις ταυτοποιήθηκαν πλήρως, τόσο φασματοσκοπικά όσο και με στοιχειακή ανάλυση. Εξετάζεται η ικανότητα έξι πρωτότυπων ενώσεων να αναστέλουν in vitro την αναγωγάση της αλδόζης και βρέθηκε ότι είναι ισχυροί αναστολείς του ενζύμου, με δραστικότητα παραπλήσια γνωστών αναστολέων, όπως σορβινίλης, τολρεστάτης και ζοπολρεστάτης. Εξετάζεται το αντιοξειδωτικό τους δυναμικό με βάση την ικανότητά τους να δεσμεύουν in vitro ρίζες υδροξυλίου και να αλληλεπιδρούν με τη σταθερή ελεύθερη ρίζα του 1,1-διφαινυλο-2-πικρυλυδραζυλίου (DPPH). Οι τιμές που προκύπτουν υποδεικνύουν ότι, πιθανά, οι αντιοξειδωτικές ιδιότητες αυτών των μορίων θα μπορούσαν να εκδηλωθούν και in vivo. Επίσης, εξετάζεται η ικανότητα μιάς από τις πρωτότυπες ενώσεις, που διαθέτει συγκριτικά καλύτερο συνδυασμό φαρμακοχημικών ιδιοτήτων (3-βενζοθειαζολ-2-υλ-πυρρολ-1-υλ) οξικό οξύ (21) (Σχήμα 17, σελ. 62), να αναστέλλει in vitro τη γλυκοζυλίωση (glycation) των πρωτεϊνών από φρουκτόζη (fructation). Βρίσκεται ότι η ένωση αυτή παρουσιάζει ισχυρή δραστικότητα, παραπλήσια αυτής του γνωστού αναστολέα γλυκοζυλίωσης τρολόξης. Η τελευταία, όμως, αναστέλλει μόνον ασθενώς την αναγωγάση της αλδόζης. Θεωρείται ότι η ένωση που παρασκευάστηκε και εξετάστηκε και στα τέσσερα βιολογικά πρότυπα, παρουσιάζει επιθυμητό συνδυασμό ιδιοτήτων που εμπλέκονται στη φαρμακοθεραπεία χρόνιων επιπλοκών του σακχαρώδους διαβήτη. Eκτιμάται η λιποφιλικότητα των ενώσεων με δύο διαφορετικές υπολογιστικές μεθόδους (ClogP και logPGC), οι οποίες βρίσκεται ότι συσχετίζονται. Από τα αποτελέσματα διαπιστώνεται ότι οι υπολογισμένες αυτές τιμές λιποφιλικότητας είναι αρκετά αξιόπιστες. Tέλος, καταβάλλεται προσπάθεια συσχετισμού επιλεγμένων υπολογισμένων φυσικοχημικών ιδιοτήτων των τελικών ενώσεων με τη δραστικότητά τους ως αναστολέων του ενζύμου αναγωγάση της αλδόζης. Βρίσκεται ότι υπάρχει τάση συσχέτισης με τη διπολική ροπή των μορίων, αποτέλεσμα χρήσιμο για το σχεδιασμό/ανάπτυξη βελτιωμένων φαρμακομορίων στην κατεύθυνση αυτή.