Ν-Φαινυλοπυρρολικές Ενώσεις Ως Δομικό Υπόβαθρο Αναστολέων Της Αναγωγάσης Της Αλδόζης

Abstract

Η αναγωγάση της αλδόζης (ALR2) έχει χαρακτηριστεί ως ένας «ονειρεμένος» αλλά και ταυτόχρονα «τρομακτικός» στόχος για τη θεραπευτική. Η αρχική ανάμιξή της στην παθογένεση των χρόνιων επιπλοκών του σακχαρώδους διαβήτη και η στη συνέχεια συσχέτισή της με σηματοδοτικά μονοπάτια που εμπλέκονται στη φλεγμονή και σε καρκίνους την έχουν καταστήσει ως έναν ονειρεμένο στόχο, αλλά ταυτόχρονα η δυσκολία στην εύρεση αποτελεσματικών αναστολέων της σε κλινικές δοκιμές, παρά την προκλινική αποτελεσματικότητά τους, ακόμη και μετά από σαράντα χρόνια διερεύνησης, προκαλεί ένα σχετικό δέος. Επομένως, με την ALR2 ως ένζυμο κλειδί στην παθογένεση ενός αριθμού διαδεδομένων παθήσεων, η διερεύνηση για την εύρεση νέων αναστολέων της ALR2 (ARIs) είναι στο επίκεντρο ερευνητικών προσπαθειών. Οι αναστολείς που έχουν αναφερθεί μέχρι σήμερα στην βιβλιογραφία αποτελούν κατά κύριο λόγο παράγωγα καρβοξυλικών οξέων ή κυκλικών σπειροϊμιδίων και τους αποδίδονται χαρακτηριστικά που αποτρέπουν την ευρεία χρήση τους λόγω εμφάνισης τοξικότητας ή μικρής in vivo αποτελεσματικότητας. Νεότερες μελέτες προσανατολίζονται λοιπόν προς νέους χημειότυπους που δε θα εμφανίζουν τα παραπάνω χαρακτηριστικά, ώστε να επιτευχθεί ένα ικανοποιητικό φαρμακοκινητικό και φαρμακοδυναμικό προφίλ. Έχοντας μελετήσει στο παρελθόν την αντικατάσταση της ομάδας του καρβοξυλικού οξέος με τη μη κλασική βιοϊσοστερή ομάδα του τετραζολίου και της 2,6-διφθοροφαινόλης σε Ν-φαινυλο-υποκατεστημένα πυρρολικά παράγωγα με ενθαρρυντικά αποτελέσματα, στην παρούσα εργασία έγινε μια προσπάθεια για την παραπέρα βελτίωση των φυσικοχημικών ιδιοτήτων αυτών. Καθώς τα παράγωγα αυτά, όντας ιονισμένα σε σημαντικό ποσοστό σε φυσιολογικό pH, αναμένεται να παρουσιάζουν προβληματική διαπερατότητα στους ιστούς και χρησιμοποιώντας ως δείκτη για τη διαπερατότητα διαμέσου μεμβρανών το λόγο logD/logP προχωρήσαμε στο σχεδιασμό ενώσεων όπου ο λόγος αυτός τείνει στη μονάδα. Στα πλαίσια αυτά συντέθηκαν παράγωγα του 3-βενζοϋλο-Ν-φαινυλοπυρρολίου με υποκαταστάσεις, επί του Ν-φαινυλίου, ομάδες που φέρουν την ιδιότητα σχηματισμού δεσμών υδρογόνου ως δέκτες ή ως δότες και είναι ελάχιστα ή καθόλου ιονισμένες σε φυσιολογικό pH. Από αυτές, επιλέχθηκε για περαιτέρω διερεύνηση το παράγωγο της 2-φθοροφαινόλης (17) καθώς εμφάνισε την καλύτερη δράση σε συνδυασμό με ευνοϊκές φυσικοχημικές ιδιότητες. Στη συνέχεια επιχειρήθηκαν υποκαταστάσεις επί του 3-βενζοϋλο-υποκαταστάτη, καθώς και δεύτερη υποκατάσταση επί του πυρρολικού δακτυλίου. Οι ενώσεις συντέθηκαν με την εφαρμογή γνωστών μεθόδων της βιβλιογραφίας καθώς και τροποποιήσεων αυτών. Οι σημαντικότερες τροποποιήσεις που επιχειρήθηκαν αφορούν την αντίδραση αναγωγής αρωματικής νιτρο-ομάδας κατά τη σύνθεση του παραγώγου 9, την αντίδραση σχηματισμού πυρρολικού δακτυλίου τύπου Clauson-Kaas κατά τη σύνθεση των παραγώγων 10-13 και regio-εκλεκτική ή μη αντίδραση Friedel-Crafts στα ενδιάμεσα 10-13. Από τις ενώσεις που συντέθηκαν, τη βέλτιστη αναστολή επί ενζυμικού παρασκευάσματος ALR2 από φακούς επιμύων εμφάνισε το δισ-υποκατεστημένο παράγωγο 41 με IC50 = 1,04 μΜ. Επίσης, υπολογίσθηκε η εκλεκτικότητα των ενώσεων σε σχέση με το συγγενές ένζυμο αναγωγάση των αλδεϋδών (ALR1), επί ενζυμικού παρασκευάσματος της ALR1 από νεφρούς επιμύων. Μελετήθηκαν οι δραστικότερες ενώσεις και ως περισσότερο εκλεκτική αναδείχθηκε η ένωση 41, με δείκτη εκλεκτικότητας IC50[ALR1]/IC50[ALR2] = 19,60. Υπολογίζοντας τέλος τις τιμές σημαντικών φυσικοχημικών ιδιοτήτων των ενώσεων έγινε μια πρώτη εκτίμηση για την εν δυνάμει φαρμακοομοιότητά τους, αποδίδοντας θετικά αποτελέσματα για το σύνολο αυτών. Συμπερασματικά, επιτεύχθηκε η σύνθεση πρωτότυπου και εκλεκτικού ARI (41), ο οποίος κατέχει βελτιωμένες φυσικοχημικές ιδιότητες και μπορεί να αποτελέσει αρχική οδηγό ένωση για την εύρεση νέων και αποτελεσματικότερων ARIs.