Η Φαρμακοκινητική Της Σιπροφλοξασίνης Σε Ασθενείς Με Παρόξυνση Χρόνιας Αποφρακτικής Πνευμονοπάθειας Στη Μονάδα Εντατικής Θεραπείας

Abstract

Η Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) είναι η τέταρτη αιτία θανάτου παγκοσμίως και ένας σημαντικός λόγος χρόνιας νοσηρότητας. Οι ασθενείς με ΧΑΠ εμφανίζουν συχνά και επιβαρυντικά επεισόδια παρόξυνσης της νόσου, κυρίως λοιμώδους αιτιολογίας. Σε ορισμένους αρρώστους και ιδιαιτέρως σε αυτούς που παρουσιάζουν σημαντική απόφραξη αεραγωγών, μπορεί να εμφανιστεί αναπνευστική ανεπάρκεια και να απαιτηθεί μηχανικός αερισμός. Έχει αποδειχθεί ότι τα Gram-αρνητικά μικρόβια και κυρίως στελέχη ψευδομονάδας, παίζουν σημαντικό ρόλο σε αυτές τις σοβαρές παροξύνσεις. Ένα από τα αντιβιοτικά εκλογής για την αντιμετώπιση των λοιμώξεων του αναπνευστικού, που ευθύνονται για αυτές τις σοβαρές παροξύνσεις της ΧΑΠ, θεωρείται η σιπροφλοξασίνη. Η βελτιστοποίηση της αντιβιοτικής αγωγής στους ασθενείς, οι οποίοι νοσηλεύονται σε Μονάδα Εντατικής Θεραπείας (ΜΕΘ), μπορεί να είναι δύσκολη, λόγω των διαφόρων παθοφυσιολογικών αλλαγών που παρουσιάζουν και οι οποίες οδηγούν σε μεταβαλλόμενη και διακυμαινόμενη φαρμακοκινητική των αντιβιοτικών. Έτσι, στους βαρέως πάσχοντες ασθενείς και μάλιστα στην εποχή της συνεχώς αυξανόμενης αντοχής των μικροβίων στα διάφορα αντιβιοτικά, η αντιμικροβιακή αγωγή, που βασίζεται στη φαρμακοκινητική -φαρμακοδυναμική, γίνεται ιδιαίτερα σημαντική και αναγκαία. Σχετικά με τη σιπροφλοξασίνη, η παλαιότερα συνιστώμενη δόση των 800 mg ημερησίως έχει αυξηθεί σε 1200 mg ημερησίως στους βαρέως πάσχοντες ασθενείς, λόγω των ανεπαρκών επιπέδων στον ορό και της μη-βέλτιστης φαρμακοδυναμικής έκθεσης. Επιπλέον, η διεισδυτικότητα ενός αντιβιοτικού στο σημείο της λοίμωξης, είναι καθοριστικής σημασίας για την επίτευξη ενός ευνοϊκού κλινικού αποτελέσματος. Είναι σημαντικό, λοιπόν, να γνωρίζουμε τις συγκεντρώσεις των φαρμάκων, που επιτυγχάνονται στις βρογχικές εκκρίσεις των ασθενών με ΧΑΠ, αφού η λοίμωξη αναπτύσσεται μέσα στον αυλό των αεραγωγών. Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η διερεύνηση του φαρμακοκινητικού προφίλ της σιπροφλοξασίνης στους βαρέως πάσχοντες ασθενείς με παρόξυνση ΧΑΠ, η εκτίμηση της διεισδυτικότητάς της στις βρογχικές εκκρίσεις τους, καθώς και η αποτίμηση των φαρμακοδυναμικών δεικτών της σε διάφορες MIC των Gram-αρνητικών μικροβίων. Συμπεριλήφθηκαν 25 ασθενείς υπό μηχανικό αερισμό σε αυτή την προοπτική, ανοιχτή στους ερευνητές μελέτη. Όλοι εμφάνιζαν οξεία, λοιμώδη παρόξυνση ΧΑΠ και παρουσίαζαν παράγοντες κινδύνου για P. aeruginosa. Οι άρρωστοι έλαβαν 400 mg σιπροφλοξασίνης ενδοφλεβίως ανά 8 ώρες, σε έγχυση 1 ώρας. Ελήφθησαν διαδοχικά δείγματα αίματος και βρογχικών εκκρίσεων σε σταθερή κατάσταση και οι συγκεντρώσεις προσδιορίστηκαν με τη μέθοδο της Υγρής Χρωματογραφίας Υψηλής Απόδοσης (HPLC). Κατασκευάστηκαν οι γραφικές παραστάσεις της συγκέντρωσης του αντιβιοτικού στο πλάσμα σε συνάρτηση με το χρόνο και υπολογίστηκαν οι διάφορες φαρμακοκινητικές παράμετροι με διαμερισματική ανάλυση, χρησιμοποιώντας το λογισμικό πρόγραμμα WinNonlin. Ο βαθμός διεισδυτικότητας της σιπροφλοξασίνης στις βρογχικές εκκρίσεις για κάθε ασθενή, υπολογίστηκε διαιρώντας την περιοχή κάτω από την καμπύλη που περιγράφει τη συγκέντρωση ως προς το χρόνο για 24 ώρες (AUC0→24) των βρογχικών εκκρίσεων με την αντίστοιχη του πλάσματος. Παρατηρήθηκε σημαντική διακύμανση στα φαρμακοκινητικά δεδομένα. Τα μέγιστα (peak) και ελάχιστα (trough) επίπεδα της σιπροφλοξασίνης στο πλάσμα ήταν 5.37 ± 1.57 και 1 ± 0.53 mg/L, αντιστοίχως. Οι μέσες τιμές για τον όγκο κατανομής, την κάθαρση, το χρόνο ημίσειας ζωής και την AUC0→24 ήταν 169.9 ± 84.1 L, 27 ± 8.9 L/h, 5.35 ± 2.21 h και47.41 ± 17.02 hrmg/L, αντιστοίχως. Στις βρογχικές εκκρίσεις, η συγκέντρωση της σιπροφλοξασίνης έφτασε μια μέση μέγιστη τιμή Cmax 3.08 ± 1.21 mg/L σε 3.12 ± 1.01 ώρες, ενώ η μέση ελάχιστη τιμή Cmin βρέθηκε να είναι 0.88 ± 0.43 mg/L. Το αντιβιοτικό παρουσίασε ικανοποιητική διεισδυτικότητα στις βρογχικές εκκρίσεις, επιτυγχάνοντας μέγιστες συγκεντρώσεις που ήταν 60 ± 25% των αντιστοίχων του πλάσματος και βαθμό διεισδυτικότητας 1.16 ± 0.59. Επίσης, τα επίπεδα της σιπροφλοξασίνης στις βρογχικές εκκρίσεις παρέμειναν ≥ 0.25 mg/L σε όλο το μεσοδιάστημα μεταξύ των δύο δόσεων σχεδόν σε όλους τους ασθενείς της μελέτης, ενώ στους 20 από αυτούς παρέμειναν ≥ 0.5 mg/L. Όσον αφορά τις φαρμακοδυναμικές παραμέτρους, ο στόχος AUC0→24/MIC ≥ 125 επιτεύχθηκε σε όλους τους ασθενείς, στην πλειοψηφία τους (76%) και σε κανέναν σε MIC 0.125, 0.25 και 1 μg/ml, αντίστοιχα. Λίγο καλύτερα αποτελέσματα είχαμε για το στόχο Cmax/MIC ≥ 10. Σύμφωνα με τα μικροβιολογικά δεδομένα του Νοσοκομείου μας, μόνο το 42% των στελεχών P. aeruginosa είχαν MIC ≤ 0.25 μg/ml, οπότε προκύπτει ότι ο φαρμακοδυναμικός στόχος AUC0→24/MIC που χρησιμοποιείται περισσότερο, θα επιτυγχανόταν σε λιγότερο από τα μισά στελέχη. Συμπερασματικά, η σιπροφλοξασίνη επιδεικνύει εξαιρετική διεισδυτικότητα στις βρογχικές εκκρίσεις των βαρέως πασχόντων ασθενών με ΧΑΠ. Παρατηρείται ευρεία διακύμανση στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους στον πληθυσμό αυτό και ανεπαρκής φαρμακοδυναμική έκθεση έναντι μικροβίων με MIC ≥ 0.5 μg/ml. Έτσι, ο συνδυασμός αντιβιοτικών είναι πιθανόν η καλύτερη επιλογή για τη θεραπεία των ανθεκτικών παθογόνων, όπως η P. aeruginosa. Τέλος, απαραίτητη φαίνεται να είναι η εφαρμογή της παρακολούθησης των επιπέδων των αντιβιοτικών στο αίμα και η αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής - φαρμακοδυναμικής τους, ώστε να εξατομικεύεται η αντιμικροβιακή αγωγή στη ΜΕΘ, με στόχο τη βελτιστοποίηση της αποτελεσματικότητας και την παρεμπόδιση ανάπτυξης αντοχής.