Η Φαρμακοκινητική Της Μοξιφλοξασίνης Σε Ασθενείς Με Υπεζωκοτική Συλλογή

Abstract

Οι αναπνευστικές φθοριοκινολόνες όπως η λεβοφλοξασίνη και η μοξιφλοξασίνη συνιστώνται για την εμπειρική θεραπεία των νοσηλευόμενων ασθενών με υπεζωκοτική λοίμωξη της κοινότητας, καθώς και για νοσοκομειακή λοίμωξη σε ασθενείς χωρίς γνωστούς παράγοντες κινδύνου για προσβολή από πολυανθεκτικά μικρόβια. Η μοξιφλοξασίνη χρησιμοποιείται ευρέως για τη θεραπεία της πνευμονίας της κοινότητας και της συνοδού υπεζωκοτικής συλλογής εξαιτίας του ευρέως αντιμικροβιακού της φάσματος έναντι gram θετικών και αρνητικών μικροβίων, συμπεριλαμβανόμενων άτυπων και αναερόβιων στελεχών.Ο σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να αξιολογήσει τη φαρμακοκινητική και τη διεισδυτικότητα της μοξιφλοξασίνης σε ασθενείς με διάφορα είδη υπεζωκοτικών συλλογών. Για το σκοπό αυτό μελετήθηκαν 12 ασθενείς με εμπύημα/παραπνευμονική συλλογή με μέση ηλικία τα 56.2 ± 18.6 έτη και 12 ασθενείς με κακοήθη υπεζωκοτική συλλογή με μέση ηλικία τα 70.9 ± 12.2 έτη. Πραγματοποιήθηκε φαρμακοκινητική μελέτη μετά την ενδοφλέβια χορήγηση μίας δόσης 400 mg μοξιφλοξασίνης. Πολλαπλά δείγματα πλάσματος και υπεζωκοτικού υγρού συλλέχθηκαν για μια περίοδο 24 ωρών μετά την έγχυση του φαρμάκου. Η συγκέντρωση της μοξιφλοξασίνης στα δείγματα πλάσματος και υπεζωκοτικού υγρού προσδιορίστηκε με Υγρή Χρωματογραφία Υψηλής Απόδοσης και φθορισμομετρικό ανιχνευτή. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι υπολογίστηκαν τόσο με μαθηματικούς τύπους όσο και με τη χρήση του ειδικού λογισμικού προγράμματος φαρμακοκινητικής WinNonlin. Η διεισδυτικότητα της μοξιφλοξασίνης στο υπεζωκοτικό υγρό υπολογίστηκε από το λόγο της περιοχής κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου της ουσίας στο υπεζωκοτικό υγρό προς την αντίστοιχη στο πλάσμα (AUC24 PF/AUC24 PL).Μεταξύ των ασθενών των 2 ομάδων δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους της μοξιφλοξασίνης στο πλάσμα, παρά τη μεγάλη διακύμανση στις τιμές του όγκου κατανομής του φαρμάκου, στην ολική κάθαρσή του από το σώμα, και το χρόνο ημίσειας ζωής. Έτσι, η μέγιστη συγκέντρωση της μοξιφλοξασίνης στο πλάσμα ήταν 4.64±0.68 mg/L για τους ασθενείς με εμπύημα/παραπνευμονική συλλογή (ομάδα 1) και 4.28±0.69 mg/L για τους ασθενείς με κακοήθη υπεζωκοτική συλλογή (ομάδα 2), αντίστοιχα. Στο τέλος του 24ωρου διαστήματος παρακολούθησης οι συγκεντρώσεις μοξιφλοξασίνης στο πλάσμα βρέθηκαν να είναι 0.37±0.13 mg/L για την ομάδα 1 και 0.39±0.07 mg/L για την ομάδα 2 αντίστοιχα. Παρατηρήθηκε μεγάλη διακύμανση και στις δύο ομάδες ασθενών, ιδιαίτερα σε ότι αφορά τις τιμές του συνολικού όγκου κατανομής του φαρμάκου (Vd), που κυμάνθηκε από 82.66 εως και 310.95 L, παρότι ο μέσος όρος του βρέθηκε παρόμοιος (165.12 L για τους ασθενείς της ομάδας 1 έναντι 155.22 L για τους ασθενείς της ομάδας 2). Ομοίως, η ολική κάθαρση της μοξιφλοξασίνης από τον οργανισμό (CL), κυμάνθηκε από 6.82 εως και 19.10 L/h, ενώ ο χρόνος ημίσειας ζωής του φαρμάκου βρέθηκε να είναι από πολύ σύντομος (3.84 h) εως και πολύ παρατεταμένος (36.20 h). Στους ασθενείς και των δύο ομάδων παρατηρήθηκε παρόμοια περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου για 24 ώρες (AUC24PL), δηλαδή 28.39±5.47 mg/L*h για τους ασθενείς με εμπύημα/παραπνευμονική συλλογή, έναντι 28.06±4.37 mg/L*h για τους ασθενείς με κακοήθη υπεζωκοτική συλλογή.Στο υπεζωκοτικό υγρό, η μέση μέγιστη παρατηρούμενη συγκέντρωση της μοξιφλοξασίνης (CmaxPF) στους ασθενείς με εμπύημα/παραπνευμονική συλλογή ήταν 2.23±1.31 mg/L και ανιχνεύτηκε 7.50±2.39 h μετά την έναρξη της έγχυσης του φαρμάκου. Στους ασθενείς με κακοήθη υπεζωκοτική συλλογή, η μέση μέγιστη παρατηρούμενη συγκέντρωση μοξιφλοξασίνης στο υπεζωκοτικό υγρό (CmaxPF) ήταν 2.96±1.45 mg/L και παρατηρήθηκε σημαντικά νωρίτερα (p<0.001), στις 3.58±1.38 h μετά την έναρξη της έγχυσης του φαρμάκου. Οι 2 ομάδες ασθενών εμφάνισαν παρόμοια AUC24PF (31.83±23.52 έναντι 32.81±12.66 mg/L*h), και ως εκ τούτου παρόμοια έκθεση στο αντιβιοτικό στην ανατομική περιοχή του ενδιαφέροντος. Η διεισδυτικότητα της μοξιφλοξασίνης στο υπεζωκοτικό υγρό βρέθηκε να είναι το ίδιο καλή, ανεξάρτητα από το είδος της συλλογής, με τους ασθενείς με εμπύημα/παραπνευμονική συλλογή να εμφανίζουν διεισδυτικότητα 1.11±0.74 έναντι 1.17±0.39 των ασθενών με κακοήθη συλλογή. Η εξισορρόπηση των επιπέδων της μοξιφλοξασίνης μεταξύ πλάσματος και υπεζωκοτικού υγρού σημειώθηκε περίπου στις 5 ώρες στους εμπυηματικούς ασθενείς, έναντι 3 ωρών γι’ αυτούς με κακοήθη υπεζωκοτική συλλογή.Η φαρμακοδυναμική μελέτη της μοξιφλοξασίνης, έγινε χρησιμοποιώντας τις MIC των κύριων gram θετικών και gram αρνητικών παθογόνων που απομονώθηκαν συχνότερα από το υπεζωκοτικό υγρό των ασθενών με εμπύημα/παραπνευμονική συλλογή, στο ΓΝΘ «Γ. Παπανικολάου», για το διάστημα που διήρκεσε η μελέτη. Ο φαρμακοδυναμικός στόχος fAUC24/MIC > 30 επιτεύχθηκε με άνεση για το σύνολο των gram θετικών στελεχών S.pneumoniae και S.aureus, τόσο στο πλάσμα όσο και στο υπεζωκοτικό υγρό, για όλους τους ασθενείς. Για τα gram αρνητικά παθογόνα, ο φαρμακοδυναμικός στόχος AUC24/MIC>125 επιτεύχθηκε για τα στελέχη H. influenzae και M. catarrhalis για όλους τους ασθενείς, στο πλάσμα και το υπεζωκοτικό υγρό, κάτι που δε συνέβη με τα στελέχη P. aeruginosa, όπου ο στόχος δεν επιτεύχθηκε για κανέναν από τους 12 ασθενείς, ούτε στο πλάσμα ούτε στο υπεζωκοτικό υγρό. Αντίστοιχα, ο φαρμακοδυναμικός στόχος Cmax/MIC > 8-10 επιτεύχθηκε με άνεση στο πλάσμα, για το σύνολο των ασθενών, για τα στελέχη S.pneumoniae, S.aureus, H. influenzae και M. catarrhalis αλλά μόνο σε 9 από τους 12 ασθενείς για τα στελέχη P. aeruginosa. Στο υπεζωκοτικό υγρό, ο ίδιος στόχος επιτεύχθηκε για όλους τους ασθενείς, για τα στελέχη H. influenzae και M. catarrhalis, αλλά μόνο για 7 από τους 12 ασθενείς για τα στελέχη S.pneumoniae και S.aureus και μόλις σε έναν ασθενή έναντι της P. aeruginosa.Τελικά, τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης υποστηρίζουν τη χρήση της μοξιφλοξασίνης ως αντιμικροβιακού παράγοντα για την εμπειρική θεραπεία των ασθενών με παραπνευμονική συλλογή και εμπύημα, προσφέροντας αποδείξεις για πρώτη φορά σε αληθείς κλινικές συνθήκες, για την επαρκή διεισδυτικότητά της στο υπεζωκοτικό υγρό και το ελκυστικό φαρμακοκινητικό της προφίλ σ’ αυτό, ανεξαρτήτως του μηχανισμού άθροισης του υγρού. Παράλληλα, η μελέτη επισημαίνει την ανάγκη προσεκτικής χρήσης της έναντι παθογόνων με υψηλή MIC γιατί παρά το γεγονός ότι εμφανίζονται ως ευαίσθητα στο αντιβιόγραμμα, η φαρμακοδυναμική τους έκθεση μπορεί να είναι ανεπαρκής και να οδηγεί σε κλινική αποτυχία με ταυτόχρονη πίεση επιλογής ανθεκτικών στελεχών.