Η Επίδραση Του Αντι TNF-α Στη Σπλαγχνική Ισχαιμία-Επαναιμάτωση Από Πνευμοπεριτόναιο

Abstract

Για τη διενέργεια των λαπαροσκοπικών επεμβάσεων απαραίτητο είναι το πνευμοπεριτόναιο. Το πνευμοπεριτόναιο αυξάνει την ενδοκοιλιακή πίεση προκαλώντας σπλαχνική ισχαιμία, ενώ με την άρση του αποκαθίσταται η αιματική ροή. Αυτή η διαδικασία αποτελεί ένα πρότυπο ήπιας ισχαιμίας-επαναιμάτωσης. Αποτέλεσμα είναι η εμφάνιση οξειδωτικού στρες, συστηματικής φλεγμονώδους αντίδρασης με τοπικές και συστηματικές βλάβες. Βασικό ρόλο στην εμφάνιση και εγκατάσταση αυτού του φαινομένου παίζει ο TNF-a. Προηγούμενες μελέτες έχουν δοκιμάσει διάφορους παράγοντες με σκοπό τον περιορισμό των βλαβών από την Ι/Ε μετά από πνευμοπεριτόναιο. Ως τώρα μόνο η ισχαιμική προετοιμασία έχει δείξει θετικά αποτελέσματα. Η Ινφλιξιμάμπη είναι ένα αντίσωμα εναντίων του TNF-α που χρησιμοποιείται στη θεραπεία φλεγμονωδών νόσων. Πειραματικές μελέτες σε μοντέλα σοβαρής Ι/Ε είχαν ενθαρρυντικά αποτελέσματα στον περιορισμό των βλαβών του οξειδωτικού στρες. Μελετήσαμε την επίδραση της Ινφλιξιμάμπης στις βλάβες Ι/Ε που προκαλούνται από πνευμοπεριτόναιο 3 ωρών σε ενδοπεριτοναϊκά, οπισθοπεριτοναϊκά και απομακρυσμένα όργανα. Συγκρίναμε τα αποτελέσματα της χορήγησή της με τα αντίστοιχα της ισχαιμικής προετοιμασίας. Για τη μελέτη μας χρησιμοποιήθηκαν ογδόντα επίμυες τύπου Wistar που χωρίστηκαν σε 4 ομάδες και υποβλήθηκαν σε (α) 180 λεπτά πνευμοπεριτόναιο 10mmHg, (β) 10 λεπτά πνευμοπεριτόναιο και 10 λεπτά μετά την άρση του ακολούθησε πνευμοπεριτόναιο 180 λεπτών, (γ) ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση 5mg/kg Ινφλιξιμάμπης και στη συνέχεια πνευμοπεριτόναιο 180 λεπτών, (δ) ομάδα ελέγχου (sham). Η ενδοπεριτοναϊκή πίεση διατηρήθηκε στα 10mmHg σε όλες τις ομάδες που εφαρμόστηκε το πνευμοπεριτόναιο. Μισοί επίμυες θυσιάστηκαν 30 λεπτά μετά την άρση του πνευμοπεριτοναίου (πρώιμη φάση επαναιμάτωσης) και οι υπόλοιποι μετά από 8 ώρες (όψιμη φάση επαναιμάτωσης). Έγινε δειγματοληψία αίματος και ιστοτεμαχίων ήπατος, νεφρού, λεπτού εντέρου και πνεύμονα. Προσδιορίστηκαν τα επιπέδα της Μαλονικής διαλδεΰδης (MDA), της Μυελοϋπεροξειδάσης (MPO), της ισορροπίας οξειδωτικών-αντιοξειδωτικών (ΡΑΒ), της Αναγωγάσης της Γλουταθειόνης (GR), της Ιντερλευκίνης 6 (IL-6), και της mRNA έκφρασής του TNF-α και της IL-6 (rt-PCR). Επιπλέον, έγινε ιστολογική εξέταση των δειγμάτων ήπατος, νεφρού, λεπτού εντέρου και πνεύμονα με οπτικό μικροσκόπιο.Από την μελέτη μας επιβεβαιώθηκε ότι το παρατεταμένο πνευμοπεριτόναιο προκαλεί σημαντικές μεταβολές της οξειδωτικής ισορροπίας, ενεργοποίηση της συστηματικής φλεγμονώδους απάντησης και ήπιες ιστολογικές αλλοιώσεις. Τόσο η ισχαιμική προετοιμασία όσο και η χορήγηση της Ινφλιξιμάμπης περιόρισαν σημαντικά αυτές τις μεταβολές σε όλους τους ιστούς και στις δύο φάσεις της επαναιμάτωσης. Ο αντι-TNF-α περιόρισε σημαντικά τους οξειδωτικούς παράγοντες, όπως αυτοί εκφράζονται από την MDA και την ισορροπία PAB, και την φλεγμονώδη αντίδραση (ΜΡΟ και IL-6). Η ενδογενής αντιοξειδωτική δραστηριότητα αυξήθηκε (επίπεδα της GR). Από της μοριακές αναλύσεις φάνηκε ότι η Ινφλιξιμάμπη περιόρισε τη φλεγμονώδη αντίδραση μειώνοντας την έκφραση των TNF-α και IL-6 στο ηπατικό παρέγχυμα. Προστάτευσε επίσης τους ιστούς από την εμφάνιση ιστολογικών αλλοιώσεων με σημαντικά αποτελέσματα κυρίως σε ότι αφορά τη φλεγμονώδη διήθηση και τη συμφόρηση. Πέρα από τα ενδοκοιλιακά όργανα, η χορήγηση της Ινφλιξιμάμπης προστάτεψε και τους πνεύμονες. Συγκρινόμενη με την ισχαιμική προετοιμασία η Ινφλιξιμάμπη είχε παρόμοια ή και καλύτερα ευεργετικά αποτελέσματα στον περιορισμό των βλαβών μετά από πνευμοπεριτόναιο.Υποστηρίζουμε ότι η χορήγηση της Ινφλιξιμάμπης θα μπορούσε να προστατέψει ασθενείς με ελαττωμένες εφεδρείες και συν-νοσηρότητες που υποβάλλονται σε λαπαροσκοπική χειρουργική ή σε άλλες καταστάσεις ήπιας ισχαιμίας επαναιμάτωσης όπως μετά από χορήγηση αγγειοσυσπαστικών ουσιών, καταπληξία κ.α. Απαραίτητες είναι όμως περαιτέρω πειραματικές και κλινικές μελέτες.