β-cell ABCA1 influences insulin secretion, glucose homeostasis and response to thiazolidinedione treatment

Abstract

Type 2 diabetes is characterized by both peripheral insulin resistance and reduced insulin secretion by beta-cells. The reasons for beta-cell dysfunction in this disease are incompletely understood but may include the accumulation of toxic lipids within this cell type. We examined the role of Abca1, a cellular cholesterol transporter, in cholesterol homeostasis and insulin secretion in beta-cells. Mice with specific inactivation of Abca1 in beta-cells had markedly impaired glucose tolerance and defective insulin secretion but normal insulin sensitivity. Islets isolated from these mice showed altered cholesterol homeostasis and impaired insulin secretion in vitro. We found that rosiglitazone, an activator of the peroxisome proliferator-activated receptor-gamma, which upregulates Abca1 in beta-cells, requires beta-cell Abca1 for its beneficial effects on glucose tolerance. These experiments establish a new role for Abca1 in beta-cell cholesterol homeostasis and insulin secretion, and suggest that cholesterol accumulation may contribute to beta-cell dysfunction in type 2 diabetes.

Association of adenosine triphosphate-binding cassette transporter A1 gene polymorphism with lipid profiles and early-onset type 2 diabetes

“…Furthermore, abnormal cellular cholesterol in pancreatic beta-cells may contribute to betacell dysfunction, and ABCA1 activity is one of the important determinants of intracellular cholesterol content. Altered intracellular cholesterol homeostasis and impaired insulin secretion were observed in mice with beta-cell dysfunction for ABCA1 15 . Subjects carrying loss-of-function mutations in ABCA1 show impaired insulin secretion but not insulin resistance 34,35 .…”

“…Moreover, ABCA1 may play a key role in HDL metabolism and could be involved in diabetes. One study reports that cholesterol accumulation in pancreatic beta-cells could lead to insulin secretion failure in a mouse model, and may be an important component of lipotoxicity in pancreatic islets 15 .The selective loss of ABCA1 in pancreatic beta-cells leads to age-related progressive impairment in glucose tolerance, even in heterozygous mice 15 . There is genetic evidence that ABCA1 is involved in modulating T2DM in humans.…”

Métabolisme du cholestérol et function β-cellulaire

“…du métabolisme du cholestérol chez ces souris dont les concentrations en cholestérol plasmatique sont identiques à celles des souris sauvages. En revanche, ces souris développent une intolérance au glucose associée à des troubles de la sécrétion d'insuline in vivo [7]. Ex vivo, on observe une accumulation de cholestérol dans les îlots isolés de ces souris, et la sécrétion d'insuline en réponse au glucose et au chlorure de potassium y est altérée par comparaison avec celle qui est observée dans des îlots de souris sauvages, suggérant des troubles de l'exocytose des granules d'insuline provoqués par l'accumulation de cholestérol.…”

“…Des souris sauvages nourries avec un régime riche en graisses développent une intolérance au glucose corrigée par la roziglitazone. Cependant, si le gène ABCA1 est invalidé dans les cellules , les souris ne répondent plus à ce traitement, suggérant qu'une partie des effets bénéfiques de la rosiglitazone sur la fonction cellulaire  est relayée par l'induction de l'expression de ABCA1 et la réduction du cholestérol intracellulaire [7].…”

“…Il s'agit de la première étape du transport inverse du cholestérol. Les niveaux d'expression de ABCA1 sont faibles si l'on considère le pancréas entier, mais le récepteur est fortement exprimé dans les îlots de Langerhans [7,8]. Il a été démontré que le récepteur nucléaire LXR (Liver X receptor), qui est activé par les oxystérols, stimule la transcription de ABCA1.…”