β-Catenin-Driven Cancers Require a YAP1 Transcriptional Complex for Survival and Tumorigenesis

Rosenbluh, Joseph; Nijhawan, Deepak; Cox, Andrew G.; Li, Xingnan; Neal, James T.; Schafer, Eric J.; Zack, Travis I.; Wang, Xiaoxing; Tsherniak, Aviad; Schinzel, Anna C.; Shao, Diane D.; Schumacher, Steven E.; Weir, Barbara A.; Vázquez, Francisca; Cowley, Glenn S.; Root, David E.; Beroukhim, Rameen; Kuo, Calvin J.; Goessling, Wolfram; Hahn, William C.

doi:10.1016/j.cell.2013.03.007

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“…24,25,30 Using the phosphomimetic YAP mutant allowed us to investigate how phosphorylation of this site may affect YAP activity regardless of the identity of the phosphorylating kinase. Interestingly, all our analyses indicated that the phosphodead Y357F mutant was even more potent than the wild type, hinting toward the possibility that this mutant escaped the negative effect of phosphorylation by the endogenous c-Abl.…”

Section: Discussionmentioning

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“…It was reported that c-Abl counteracts TGF-β-mediated transformation and EMT, 16 but the underlying mechanism was unclear. Recently, it has been shown that an important way by which TGF-β promotes tumor 25 This is the case in a subset of colon tumor cells overexpressing β-catenin through a β-catenin-dependent pathway. It is possible that Wnt signaling via β-catenin keeps the tyrosine phosphorylated YAP functional as a coactivator by generating a unique complex at the target promoters.…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

“…25 In this setting, YES1 tyrosine kinase phosphorylates YAP on the Y357 site. However, YES1-mediated YAP modification is oncogenic and induces assembly of the β-catenin-YAP complex coactivating TBX5 target genes.…”

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c-Abl antagonizes the YAP oncogenic function

et al. 2014

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YES-associated protein (YAP) is a central transcription coactivator that functions as an oncogene in a number of experimental systems. However, under DNA damage, YAP activates pro-apoptotic genes in conjunction with p73. This program switching is mediated by c-Abl (Abelson murine leukemia viral oncogene) via phosphorylation of YAP at the Y357 residue (pY357). YAP as an oncogene coactivates the TEAD (transcriptional enhancer activator domain) family transcription factors. Here we asked whether c-Abl regulates the YAP-TEAD functional module. We found that DNA damage, through c-Abl activation, specifically depressed YAP-TEAD-induced transcription. Remarkably, c-Abl counteracts YAP-induced transformation by interfering with the YAP-TEAD transcriptional program. c-Abl induced TEAD1 phosphorylation, but the YAP-TEAD complex remained unaffected. In contrast, TEAD coactivation was compromised by phosphomimetic YAP Y357E mutation but not Y357F, as demonstrated at the level of reporter genes and endogenous TEAD target genes. Furthermore, YAP Y357E also severely compromised the role of YAP in cell transformation, migration, anchorage-independent growth, and epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) in human mammary MCF10A cells. These results suggest that YAP pY357 lost TEAD transcription activation function. Our results demonstrate that YAP pY357 inactivates YAP oncogenic function and establish a role for YAP Y357 phosphorylation in cell-fate decision.

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c-Abl antagonizes the YAP oncogenic function

et al. 2014

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“…L'ensemble de ces résultats permettent de conférer un double rôle à la β-caténine en fonction de sa localisation cytoplasmique ou nucléaire. En criblant plus de 80 lignées cellulaires, Rosenbluh et al [9] ont identifié YAP1, YES (une kinase Src-like) et TBX5 -un facteur de transcription à boîte T -comme des gènes requis dans la survie et la prolifération de lignées cellulaires dont la voie β-caténine est activée. Un nouveau complexe tripartite associant la β-caténine et les protéines YAP1 et TBX5 a été mis en évidence dans l'activation de gènes de survie, comme Bcl2L1 et Birc5.…”

Section: Wnt/β-caténine Et Hippo/yap : Deux Voies Parallèles Mais Intunclassified

“…Lorsque les deux voies sont actives, des signaux contradictoires aboutissent à une balance entre la dégradation de TAZ ou sa rétention dans le noyau où elle active ses cibles. B. Les interactions des voies Wnt/Hippo selon Rosenbluh et al [9]. Lorsque les deux voies Wnt et Hippo sont éteintes, la β-caténine phosphorylée reste cytoplasmique et peut lier TAZ et induire sa destruction.…”

Section: Wnt/β-caténine Et Hippo/yap : Deux Voies Parallèles Mais Intunclassified

« Le monde selon YAP »

Gilgenkrantz

2013

Med Sci (Paris)

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Wnt/β-caténine et Hippo/YAP : deux voies parallèles mais intimement liéesSur le plan mécanistique, les deux cascades de signalisation Wnt et Hippo ont également de nombreux points communs : elles utilisent les mêmes processus de contrôle moléculaire, très conservés au cours de l'évolution, via un ou des seconds messagers, essentiellement YAP dans la voie Hippo et β-caténine pour la voie Wnt. Ceux-ci sont, soit retenus dans le cytoplasme où ils sont dégradés par la même voie ubiquitine-ligase, soit transloqués dans le noyau où ils activeront leurs gènes cibles par l'intermédiaire de cofacteurs, car ils sont incapables de lier eux-mêmes l'ADN. Cependant, si l'activation de la voie Wnt aboutit à l'activation des cibles de la β-caténine, l'activation de la voie Hippo, au contraire, retient YAP dans le cytoplasme l'empêchant d'activer ses cibles. Ces éléments suffisent-ils à faire de ces deux voies des partenaires de choc, et des protéines YAP/TAZ et β-caténine des éléments d'interaction directe ? La littérature récente semble répondre favorablement à cette question légitime.

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An Overview of Gene Regulation by Wnt/β‐Catenin Signaling

Zhang¹,

Cadigan²

2014

WNT Signaling in Development and Disease

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β-Catenin-Driven Cancers Require a YAP1 Transcriptional Complex for Survival and Tumorigenesis

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c-Abl antagonizes the YAP oncogenic function

c-Abl antagonizes the YAP oncogenic function

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