Αναζήτηση Βιοδεικτών Σε Ασθενείς Με Επαναλαμβανόμενα Καρδιαγγειακά Περιστατικά Για Την Βέλτιστη Κλινική Πρακτική

Abstract

Οι καρδιαγγειακές διαταραχές αποτελούν μια από τις πιο κοινές αιτίες θανάτου παγκοσμίως και έχουν σύνθετη παθοφυσιολογία. Φαίνεται ότι καθοριστικό ρόλο στην εμφάνισής τους διαδραματίζει ο σχηματισμός αθηρωματικής πλάκας και η αθηροσκλήρωση. Παρόλη την τεχνολογική ανάπτυξη στην αντιμετώπιση καρδιαγγειακών διαταραχών, καθώς και στη βέλτιστη θεραπευτική προσέγγιση αυτών, παραμένει αυξημένο το ποσοστό επανεμφάνισης κάποιου καρδιαγγειακού επεισοδίου σε ένα άτομο μετά το πρώτο περιστατικό χωρίς τη δυνατότητα πρόβλεψης, εκτίμησης και πρόληψης αυτών. Στόχος της παρούσας διδακτορικής διατριβής αποτέλεσε η διερεύνηση της επανεμφάνισης των καρδιαγγειακών διαταραχών και η χαρτογράφηση της ετερογένειας μεταξύ ασθενών στον ελληνικό πληθυσμό. Μέσω της χρήσης διαφορετικών -ομικών προσεγγίσεων (γονιδιωματικής, επιγονιδιωματικής και πρωτεομικής) αναζητήθηκαν συσχετίσεις γονοτύπου-(κλινικού)φαινοτύπου και επιδιώχθηκε η χάραξη μιας στρατηγικής για την πρόβλεψη επανεμφάνισης (εκτίμηση κινδύνου) ενός καρδιαγγειακού επεισοδίου στη βάση υποψήφιων μεταφραστικών βιοδεικτών κλινικής σημασίας. Η στρατηγική πολλαπλών -ομικών προσεγγίσεων (πρωτεομικής, μεταβολομικής, επιγονιδιωματικής και γονιδιωματικής), στην παρούσα εργασία, επιλέγεται ως η ιδανική να συνεισφέρει στην ανάδειξη μεταφραστικών βιοδεικτών κλινικής σημασίας στις καρδιαγγειακές διαταραχές. Η εν λόγω συνέργεια προάγει την αξιοπιστία των ευρημάτων, ειδικότερα, υπό το πρίσμα της εξόρυξης δεδομένων και κειμένου που προηγήθηκε για την επιλογή των υπό μελέτη βιομορίων (μονονουκλεοτιδικών πολυμορφισμών και miRs). H πρωτεομική ανάλυση, σημαντικά, υπήρξε μη στοχευμένη, ώστε να χαρτογραφήσει τη βιολογική ετερογένεια και να προάγει υποθέσεις εργασίας βάσει αυτής.Τα αποτελέσματα της παρούσας στρατηγικής υποδεικνύουν ως υποψήφιους βιοδείκτες για την επανεμφάνιση καρδιαγγειακών επεισοδίων στον ελληνικό πληθυσμό τους rs515135 (p<0.05) και rs11206510 (p<0.01). Σε επίπεδο επιγονιδιωματικής, πρωτίστως, παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά στα επίπεδα έκφρασης του miR-10a (p=0.038) στην ομάδα ασθενών με απορρύθμιση καρδιακής ανεπάρκειας, συγκριτικά με το σύνολο των ασθενών με καρδιαγγειακά επεισόδια. Τα δεδομένα κλινικής πρωτεομικής, σε κάθε περίπτωση, δρουν υποστηρικτικά των προαναφερθέντων ισχυρισμών ως προς τους rs11206510 και rs515135 και το miR-10a, αλλά και το miR-21 και τα πρώτα στάδια έναρξης της αθηρωματικής πλάκας, καθώς και τη συνέργεια των miR-10a/ miR-20a για την προστασία έναντι αυτής. Τα πρωτεομικά δεδομένα φαίνεται πως γεφυρώνουν τη συσχέτιση γονότυπου-κλινικού φαινότυπου, αν και ομοίως, μαρτυρούν την έντονη ετερογένεια μεταξύ των ασθενών και των κλινικών φαινότυπων. Πρωτεομικά, διαφαίνεται σημαντικός ο ρόλος των πρωτεϊνών που σχετίζονται με τη φλεγμονή, καθώς και τη διατομή και φυσιοπαθολογία των αιμοφόρων αγγείων, με κυρίαρχο το ρόλο της χοληστερόλης. Η παρούσα εργασία αποτελεί χαρακτηριστικό παράδειγμα εφαρμογής της στρατηγικής των πολλαπλών -ομικών τεχνολογιών και της δυνατότητας αυτής να χαρτογραφεί ολιστικά τη βιολογική ετερογένεια, εστιάζοντας στην κλινική της σημασία, δίχως να «παραπλανείται» από τον βιολογικό θόρυβο. Πράγματι, στα πλαίσια της παρούσας διερεύνησης καθένα από τα ερευνητικά βήματα (εξόρυξη δεδομένων/κειμένου, γονιδιακές παραλλαγές, miRs και πρωτέομα) ελέγχεται για την αξιοπιστία του, εμπλουτίζεται και εμπλουτίζει, ιδανικά, μεταφράζοντας τον όγκο της πληροφορίας σε γνώση.