Xanthomonine I–III: eine neue Klasse von Lassopeptiden mit einem Makrolactamring aus sieben Aminosäureresten

Abstract

Lassopeptide gehçren zu den ribosomal synthetisierten und posttranslatorisch modifizierten Peptiden. Ihr gemeinsames Erkennungsmerkmal ist ein N-terminaler Makrolactamring, der von einem C-terminalen Schwanz durchfädelt wird. Diese "Lassofaltung" wird durch sterische Wechselwirkungen aufrechterhalten. In dieser Studie werden die Isolierung und Charakterisierung der Xanthomonine I-III, der ersten Lassopeptide mit einem nur aus sieben Aminosäuren bestehenden Makrolactamring, sowie die Kristallstruktur von Xanthomonin I und die NMR-spektroskopisch ermittelte Struktur von Xanthomonin II beschrieben. Insgesamt wurden 25 Xanthomonin-II-Varianten generiert, um Aspekte der Biosynthese, der Stabilisierung und der Aufrechterhaltug der Lassofaltung zu testen. Diese Mutagenesestudie offenbart die Einschränkungen, die ein so kleiner Ring für das Durchfädeln bedeutet, und zeigt, dass jede Stçpselaminosäure grçßer als Serin eine hitzestabile Lassofaltung in Xanthomonin II aufrechterhalten kann.Lassopeptide sind eine faszinierende Gruppe von Naturstoffen, die das einzigartige Strukturmotiv des Lassoknotens aufweisen. Dieses Strukturmerkmal besteht aus einem Makrolactamring, der zwischen der N-terminalen a-Aminogruppe und der Carbonsäureseitenkette eines Asp-oder GluRests gebildet wird und durch den der C-terminale Schwanz gefädelt ist, welcher durch Aminosäuren mit sterisch anspruchsvollen Seitenketten in Position gehalten wird. [1][2][3][4][5][6][7][8][9][10][11][12][13][14][15][16] Diese Aminosäuren, sogenannte Stçpsel, sind über und unter dem Ring positioniert. Aufgrund ihrer Struktur sind Lassopeptide oft gegenüber proteolytischer und chemischer Degradation sowie in manchen Fällen auch thermisch außerge-wçhnlich stabil. [1,3,8,10,14,[16][17][18][19][20][21][22][23] Sie sind aber nicht nur wegen ihrer beispiellosen Faltung und ihrer nichtkovalenten Formstabilisierung von Interesse, sondern auch oft mit interessanten biologischen Eigenschaften verbunden, die von antimikrobiellen [3,10,11,18,20,24,25] über rezeptorantagonistischen [26][27][28] zu inhibitorischen Wirkungen [1,20,24,25,[29][30][31][32] reichen. Da ihre Biosynthesemaschinerie hochpromiskuitiv ist, kçnnen die meisten Reste in ihrer Sequenz mühelos ausgetauscht werden, was ihre erfolgreiche Nutzung zum Aufpropfen von Peptidepitopen mçglich machte.