Wolf-Hirschhorn Syndrome Candidate 1 Is Necessary for Correct Hematopoietic and B Cell Development

Abstract

SUMMARY Immunodeficiency is one of the most important causes of mortality associated to Wolf-Hirschhorn Syndrome (WHS), a severe rare disease originated by a deletion in chromosome 4p. The WHS candidate 1 (WHSC1) gene has been proposed as one of the main responsible for many of the alterations in WHS, but its mechanism of action is still unknown. Here, we present in vivo genetic evidence showing that Whsc1 plays an important role at several points of hematopoietic development. Particularly, our results demonstrate that both differentiation and function of Whsc1-deficient B cells are impaired at several key developmental stages due to profound molecular defects affecting B cell lineage specification, commitment, fitness and proliferation, therefore demonstrating a causal role for WHSC1 in the immunodeficiency of WHS patients.

Function of the Stem Cell Transcription Factor SALL4 in Hematopoiesis

“…So far the reported SALL4-interacting epigenetic factors (see Figure 5) include: DNA methyltransferases DNMT-1, -3A, -3B, -3 L, methyl-CpG-binding domain 2 protein (MBD2) [84]; NuRD complex that contains histone deacetylases HDAC1/2 [79]; H3K4 methyltransferase MLL1 [77]; H3K79 methyltransferase DOT1L [46]; H3K36 methyltransferase Wolf-Hirschhorn syndrome candidate 1 (WHSC1) [85,86]; and lysine-specific histone demethylase LSD1/KDM1A [46,81,87]. All of these are critical regulators in normal blood development and are frequent targets for dysregulation in hematological malignancies [88][89][90], and clinical epigenetic remedies inhibiting such epigenetic factors have been shown effective in treating leukemia [91][92][93].…”

The case of rare genetic mutation in a child with the Wolf–Hirschhorn syndrome from the family irradiated during the Chernobyl accident

“…РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК ПЕРИНАТОЛОГИИ И ПЕДИАТРИИ, 2019; 64: (5) ROSSIYSKIY VESTNIK PERINATOLOGII I PEDIATRII, 2019; 64: (5) рожденных. Основные проявления синдрома: умственная отсталость от легкой до тяжелой степени, мышечная гипотония, задержка физического развития, судороги и характерный лицевой фенотип.…”

“…В результате картирования были выявлены две перекрывающиеся делеции в регионе WHSCR разного размера, определяющие критическую область синдрома Вольфа-Хиршхорна 1 и 2 (WHSCR1-2) [2,3,5]. Предполагается, что эти регионы ответственны как минимум за два основных клинических проявления синдрома -задержку психофизического развития и лицевой дизморфизм [4].…”

“…Клиническая картина и степень тяжести заболевания определяются размером делеции. По данным литературы [5], делеция размером от 5 до 18 Мб приводит к тяжелым порокам развития и тяжелой психомоторной задержке, в то время как небольшая делеция ≤3,5 Mб обычно ассоциируется с мягким фенотипом, при котором не развиваются тяжелые врожденные пороки. В результате крупных делеций, которые превышают 22-25 Мб, развивается тяжелый фенотип, который вызывает трудности в диагностике из-за множественности и выраженности клинических проявлений.…”

“…Функциональные исследования in vivo показали, что делеция в гене WHSC1 играет ключевую роль в развитии иммунодефицита у пациентов с синдромом Вольфа-Хиршхорна [5].…”