Whole-genome sequencing identifies a homozygous deletion encompassing exons 17 to 23 of the integrin beta 4 gene in a Charolais calf with junctional epidermolysis bullosa

Michot, Pauline; Fantini, Oscar; Braque, Régis; Allais‐Bonnet, Aurélie; Saintilan, Romain; Grohs, Cécile; Barbieri, Johanna; Genestout, Lucie; Danchin-Burge, Coralie; Gourreau, Jean Marie; Boichard, Didier; Pin, Didier; Capitan, Aurélien

doi:10.1186/s12711-015-0110-z

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“…Since with this approach, we investigated only the small variants that were located in coding regions [20], we then searched for structural variations in candidate genes using the Integrative Genomics Viewer (IGV) [21]. The study of EDA , EDAR , EDARADD and WTN10 revealed a 3.8-Mb inversion with breakpoints located in the first intron of EDA and the first intron of XIST (Fig.…”

Section: Resultsmentioning

confidence: 99%

Α de novo 3.8-Mb inversion affecting the EDA and XIST genes in a heterozygous female calf with generalized hypohidrotic ectodermal dysplasia

et al. 2019

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Background In mammals, hypohidrotic ectodermal dysplasia (HED) is a genetic disorder that is characterized by sparse hair, tooth abnormalities, and defects in cutaneous glands. Only four genes, EDA, EDAR, EDARADD and WNT10A account for more than 90% of HED cases, and EDA, on chromosome X, is involved in 50% of the cases. In this study, we explored an isolated case of a female Holstein calf with symptoms similar to HED. Results Clinical examination confirmed the diagnosis. The affected female showed homogeneous hypotrichosis and oligodontia as previously observed in bovine EDAR homozygous and EDA hemizygous mutants. Under light microscopy, the hair follicles were thinner and located higher in the dermis of the frontal skin in the affected animal than in the control. Moreover, the affected animal showed a five-fold increase in the number of hair follicles and a four-fold decrease in the diameter of the pilary canals. Pedigree analysis revealed that the coefficient of inbreeding of the affected calf (4.58%) was not higher than the average population inbreeding coefficient (4.59%). This animal had ten ancestors in its paternal and maternal lineages. By estimating the number of affected cases that would be expected if any of these common ancestors carried a recessive mutation, we concluded that, if they existed, other cases of HED should have been reported in France, which is not the case. Therefore, we assumed that the causal mutation was dominant and de novo. By analyzing whole-genome sequencing data, we identified a large chromosomal inversion with breakpoints located in the first introns of the EDA and XIST genes. Genotyping by PCR-electrophoresis the case and its parents allowed us to demonstrate the de novo origin of this inversion. Finally, using various sources of information we present a body of evidence that supports the hypothesis that this mutation is responsible for a skewed inactivation of X, and that only the normal X can be inactivated. Conclusions In this article, we report a unique case of X-linked HED affected Holstein female calf with an assumed full inactivation of the normal X-chromosome, thus leading to a severe phenotype similar to that of hemizygous males.

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Section: Resultsmentioning

confidence: 99%

Α de novo 3.8-Mb inversion affecting the EDA and XIST genes in a heterozygous female calf with generalized hypohidrotic ectodermal dysplasia

et al. 2019

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“…Si une insertion ou délétion d'un multiple de 3 conduit à la perte ou l'ajout d'acides aminés dans une protéine peu modifiée, une taille non multiple de 3 induit un décalage du cadre de lecture, donc à une séquence d'acides aminés complètement différente et, généralement, un codon stop prématuré. Une délétion de grande taille peut conduire à la perte d'exons, donc de parties de la protéine, comme dans le cas du gène ITBG4 responsable de cas d'épidermolyse bulleuse jonctionnelle en race Charolaise (Michot et al 2015), voire à la protéine complète. Des mutations dans les introns peuvent conduire à des épissages alternatifs, donc à des pertes ou gains d'exons.…”

Section: / Les Types De Mutations De L'adn Conduisant à Des Anomaliesunclassified

Les anomalies génétiques : définition, origine, transmission et évolution, mode d'action

et al. 2020

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Cet article rappelle les notions et principes relatifs aux anomalies génétiques dont on observe régulièrement des émergences dans les populations animales d’élevage. Ces anomalies proviennent de mutations naturelles et certaines d’entre elles voient leur fréquence augmenter du fait principalement de la dérive génétique, parfois de la sélection. Lorsqu’elles sont dominantes, elles sont généralement rapidement contre-sélectionnées et tendent à disparaître. Mais lorsqu’elles sont récessives, les cas observables ne représentent qu’une toute petite fraction des individus porteurs. On définit généralement les anomalies génétiques comme des syndromes monogéniques. Toutefois, cette règle a beaucoup d’exceptions, soit parce que l’anomalie se révèle plus complexe qu’initialement supposé, soit parce que le syndrome présente une variabilité phénotypique due à des gènes modulateurs. Les anomalies récessives sont principalement dues à des mutations de type perte de fonction, tandis que les mutations dominantes résultent souvent d’interactions entre gènes ou entre protéines, ou de l’altération d’un gène répresseur. Les anomalies cytogénétiques conduisent à des phénotypes anormaux généralement différents entre types de caryotypes déséquilibrés. Enfin, les anomalies présentent parfois des déterminismes particuliers, par exemple dans le cas de gènes portés par les chromosomes sexuels ou soumis à empreinte parentale.

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“…Capitan et al (2012) ont montré l'impact d'une grande délétion incluant le gène ZEB2 en race charolaise, avec des conséquences sévères sur différentes fonctions. Michot et al (2015) ont montré qu'une délétion de 4,8 kb dans le gène ITGB4 induisait une épidermolyse bulleuse jonctionnelle en race Charolaise. Kadri et al (2014) ont mis en évidence une grande délétion de 660 kb avec un effet très délétère sur la fertilité en race Rouge nordique.…”

Section: / Recherche De Variants Candidatsunclassified

Anticiper l'émergence d'anomalies génétiques grâce aux données génomiques

et al. 2020

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Avec le récent développement des approches reposant sur le génotypage et séquençage à haut débit, identifier la mutation responsable d’une anomalie à partir de quelques cas est beaucoup plus simple qu’auparavant. Toutefois, il n’est pas toujours possible d’observer des cas et de disposer du matériel biologique correspondant. Cet article présente deux approches reposant sur l’analyse de données à haut débit, permettant d’identifier des mutations récessives létales ou d’orienter plus efficacement leur recherche à partir des données de séquence du génome. La première approche utilise les données de génotypage à haut débit pour rechercher des régions du génome présentant un déficit en homozygotes. Cette méthode a déjà permis de caractériser plusieurs mutations dans chacune des races bovines analysées. Dans la seconde approche, on recherche dans les données de séquence disponibles des variants dont l’annotation suggère qu’ils ne sont pas tolérés à l’état homozygote. Le nombre de faux positifs est élevé, mais ces données permettent d’orienter la phase d’observation et de diagnostic plus efficacement et, dans les cas les plus favorables, d’anticiper l’émergence de l’anomalie. Des exemples sont fournis avec le gène RP1 responsable de dégénérescence rétinienne ou le gène EDAR responsable de l’absence de poils et de dents.

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Whole-genome sequencing identifies a homozygous deletion encompassing exons 17 to 23 of the integrin beta 4 gene in a Charolais calf with junctional epidermolysis bullosa

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Α de novo 3.8-Mb inversion affecting the EDA and XIST genes in a heterozygous female calf with generalized hypohidrotic ectodermal dysplasia

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Les anomalies génétiques : définition, origine, transmission et évolution, mode d'action

Anticiper l'émergence d'anomalies génétiques grâce aux données génomiques

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