What is new in pain modification in osteoarthritis?

Miller, Rachel E.; Block, Joel A.; Malfait, Anne-Marie

doi:10.1093/rheumatology/kex522

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“…C3 may be an important factor in the pathogenesis of OA clinical symptoms. Targeting C3 could be a potential therapy to address an unmet need to develop novel therapies for the safe management of chronic pain associated with OA . In vivo animal models have shown that whole body knockout of C3 ameliorated experimental arthritis in mice .…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Knee synovial fluid complement C3‐β chain levels correlate with clinical symptoms of knee osteoarthritis

et al. 2020

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Aim: Early research found innate immune factor complement C3 in the synovial fluid (SF) and activated in serum of osteoarthritis (OA) patients. Whether synovial C3 comes from circulation, or is produced locally, is still unknown. It is also unclear whether synovial and circulating C3 is responsible to OA symptoms. A native C3 molecule consists of two chains, C3-α and C3-β. Small fragments breaking down from C3-α chain in serum and SF were reported to be related to OA severity. Little is known if C3-β chain is involved in the pathogenesis. Method:In this study, we evaluated these important areas by biochemical analyses of C3-α and C3-β chains in both the SF and plasma of OA patients. Results:Our results showed that C3-α and C3-β levels in SF did not correlate with those in plasma, suggesting that synovial C3 is independently and locally produced, rather than being "leaked" from circulation. Synovial C3-β but not C3-α levels correlated with pain, other OA symptoms, function in daily living, and sports/recreational activities. Plasma C3-β levels only marginally correlated with pain, and plasma C3-α levels did not correlate with any of these OA symptoms. Conclusion:We present first-hand evidence that the clinical symptoms of OA are mainly associated with C3 in the local SF rather than systemic circulation, suggesting local factors in the etiopathogenesis. Future local targeted therapies for pain management may be more effective and safer. K E Y W O R D Scomplement, innate immunity (basic sciences), osteoarthritis, pain, symptom

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Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Knee synovial fluid complement C3‐β chain levels correlate with clinical symptoms of knee osteoarthritis

et al. 2020

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“…Für eine Sensibilisierung verantwortlich sind in der Regel Entzündungsmediatoren (z. B. Prostaglandine, Neuropeptide oder Zytokine) oder Neurotrophine aus dem umliegenden Gewebe [1][2][3][4][5]. Über Rezeptoren in der Nozizeptormembran aktivieren diese Mediatoren Second messenger-Wege in den Nervenzellen und damit assoziierte Proteinkinasen, welche daraufhin Ionenkanäle phosphorylieren (s.u.).…”

Section: Sensibilisierung Von Gelenknozizeptoren Bei Entzündungunclassified

“…Seine Rolle bei der Transduktion von Reizen im Gelenk ist jedoch noch unzureichend geklärt. Eine neuere klinische Studie zeigte, dass die intraartikuläre Applikation eines synthetischen Capsaicins, welches speziell den TRPV1 adressiert, zu einer reversiblen Deaktivierung von Nozizeptoren im Gelenk führt [1].…”

Section: Sensibilisierung Von Gelenknozizeptoren Bei Entzündungunclassified

“…Daher ist es wichtig, neue Therapieansätze für die Behandlung von Gelenkschmerzen zu entwickeln, wofür eine genaue Kenntnis der Schmerzmechanismen in der Peripherie ausschlaggebend ist. In den letzten Jahren starteten einige klinische Studien, die sich spezifisch auf neuartige Therapien des Gelenkschmerzes konzentrieren [1], sodass in den nächsten Jahren wahrscheinlich auch neue Behandlungsstrategien zu erwarten sind.…”

Section: Introductionunclassified

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Physiologie der Schmerzentstehung in der Peripherie

Eitner

Richter

Schaible

2020

Aktuelle Rheumatologie

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ZusammenfassungDieser Beitrag gibt einen Überblick über den Kenntnisstand zu den Mechanismen der Schmerzentstehung im Gelenk. Er fokussiert sich auf den Vorgang der Nozizeption in nozizeptiven Nervenfasern des Gelenks und stellt dar, wie Krankheitsprozesse im Gelenk auf Nozizeptoren wirken. Während Nozizeptoren im normalen Gelenk eine hohe Erregungsschwelle besitzen und nur durch hochintensive Reize aktiviert werden, kommt es bei Gelenkerkrankungen häufig zu einer Sensibilisierung dieser Nervenfasern, sodass sie bereits auf leichte Reize (Bewegungen, Palpation) ansprechen und nach zentraler Verarbeitung Schmerzempfindungen auslösen. Eine Sensibilisierung wird meistens durch Entzündungsmediatoren ausgelöst, für die die Nozizeptoren Rezeptoren besitzen. Werden Nervenfasern im Erkrankungsprozess geschädigt, können neuropathische Schmerzmechanismen hinzukommen. Chronische Gelenkerkrankungen sind durch entzündliche und destruktive Prozesse charakterisiert. Sowohl bei primären Arthritiden als auch bei Arthrosen sind entzündliche Prozesse für die Sensibilisierung der Nozizeptoren verantwortlich. Dafür werden neben den Prostaglandinen auch proinflammatorische Zytokine und der Nervenwachstumsfaktor (NGF) verantwortlich gemacht, für die viele Nozizeptoren Rezeptoren exprimieren. Demgemäß sind diese Moleküle auch Target innovativer Schmerztherapien, z. B. die Gabe von Antikörpern gegen NGF bei Arthrose. Besonders für die Neutralisation von TNF ist ein direkt schmerzlindernder Effekt nachgewiesen, der aus der Unterbrechung von nozizeptiven Vorgängen am Nozizeptor resultiert. Der direkte pronozizeptive Effekt der Zytokine und Bindungsstellen für Fc-Fragmente von Antikörpern an Nozizeptoren zeigen, dass Immunmechanismen auch für die Schmerzentstehung große Bedeutung haben. Auch destruktive Gelenkprozesse können Schmerzen verursachen. So kann bereits die Osteoklastenaktivität im präklinischen Stadium einer Arthritis Schmerzen verursachen, und nach Ausbruch der Arthritis tragen Destruktionsprozesse zu Schmerzen bei. Inwieweit die Hemmung der Osteoklastenaktivität Gelenkschmerzen lindert, wird derzeit erforscht. Auch weitere neue Ansätze, peripher wirksame Opioide, Cannabinoide und Ionenkanalblocker werden dargestellt. Schließlich geht der Beitrag auf generelle/systemische Faktoren ein, die Krankheitsprozesse im Gelenk und die Schmerzentstehung beeinflussen. Hier wird in erster Linie die Bedeutung des Diabetes mellitus angesprochen. Diese Stoffwechselerkrankung stellt einen Risikofaktor für die Entwicklung von Arthrosen dar, und sie trägt zur Schmerzintensivierung bei. Dabei können verstärkte Entzündungsprozesse und auch neuropathische Schmerzkomponenten beteiligt sein.

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“…Current OA treatments include a combination of non-pharmacological and pharmacological interventions 4 that follow a multimodal stepwise approach 5 . Despite recent advances in research and available therapies, there remain large unmet medical needs in this field 6 . In particular, a better understanding of the different OA phenotypes and patient-tailored therapies are needed 7 .…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Efficacy and safety of the first-in-class imidazoline-2 receptor ligand CR4056 in pain from knee osteoarthritis and disease phenotypes: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial

Rovati¹,

Brambilla²,

Blicharski

et al. 2020

Osteoarthritis and Cartilage

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Objective: CR4056 is a selective imidazoline-2 (I2) receptor ligand with potent analgesic activity in animal pain models. This proof-of-concept study tested CR4056 efficacy and safety in patients with knee osteoarthritis (OA) and different phenotypes. Design: This is a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Knee OA patients with moderate to severe pain received CR4056 (women 100 mg bid; men 200 mg bid) or placebo (both genders) for 14 days. The primary outcome was the change in WOMAC pain score (0e100 scale) compared to placebo, analyzed in the intention-to-treat population and pre-defined OA phenotypes. Results: 213 patients were treated with CR4056 (92 women; 52 men) or placebo (69 overall). After 14 days, median WOMAC pain improvements were 10 points on placebo and 14, 20 and 16 in women, men, and pooled CR4056 groups (P ¼ 0.184, 0.030 and 0.070 vs placebo, respectively). Pre-specified subgroup analysis in the metabolic OA phenotype (BMI ! 27.5 kg/m 2 , N ¼ 156) showed statistically significant differences in all CR4056-treated groups vs placebo of 12e18 points. Conversely, there were too few patients with a neuropathic or inflammatory phenotype for a meaningful analysis. CR4056 was well tolerated; the most common adverse event was mild headache. Conclusions: Although the primary endpoint was met in males only, this exploratory phase 2 trial shows that CR4056 might be an effective analgesic against knee OA pain, especially in overweight patients representing the metabolic OA phenotype. These findings, along with the broad-spectrum analgesic activity of CR4056 in animal models, warrant further clinical investigation in OA and other pain conditions. Clinical trial registration number: EudraCT 2015-001136-37.

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What is new in pain modification in osteoarthritis?

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Knee synovial fluid complement C3‐β chain levels correlate with clinical symptoms of knee osteoarthritis

Knee synovial fluid complement C3‐β chain levels correlate with clinical symptoms of knee osteoarthritis

Physiologie der Schmerzentstehung in der Peripherie

Efficacy and safety of the first-in-class imidazoline-2 receptor ligand CR4056 in pain from knee osteoarthritis and disease phenotypes: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial

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