WBSCR14, a putative transcription factor gene deleted in Williams-Beuren syndrome: complete characterisation of the human gene and the mouse ortholog

O, de Luis; Mc, Valero; La, Jurado

doi:10.1038/sj.ejhg.5200435

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“…Several lines of evidence support a role for the transcription factor ChREBP in this glucose-signaling pathway. First, ChREBP was purified using the PK ChoRE as an affinity reagent and is a member of the bHLH/LZ family that recognizes E box sites, such as those found in the ChoRE (20,21). Second, ChREBP is most abundantly expressed in liver; brown adipose and white adipose tissue, where lipogenesis is most active (20,21).…”

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Direct Role of ChREBP·Mlx in Regulating Hepatic Glucose-responsive Genes

Tsatsos

Towle

2005

Journal of Biological Chemistry

165

141

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Enzymes required for de novo lipogenesis are induced in mammalian liver after a meal high in carbohydrates. In addition to insulin, increased glucose metabolism initiates an intracellular signaling pathway that transcriptionally regulates genes encoding lipogenic enzymes. A cis-acting sequence, the carbohydrate response element (ChoRE), has been found in the promoter region of several of these genes. ChREBP (carbohydrate response element-binding protein) was recently identified as a candidate transcription factor in the glucose-signaling pathway. We reported that ChREBP requires the heterodimeric partner Max-like factor X (Mlx) to bind to ChoRE sequences. In this study we provide further evidence to support a direct role of Mlx in glucose signaling in the liver. We constructed two different dominant negative forms of Mlx that could dimerize with ChREBP but block its binding to DNA. When introduced into hepatocytes, both dominant negative forms of Mlx inhibited the glucose response of a transfected ChoRE-containing promoter. The glucose response was rescued by adding exogenous wild type Mlx or ChREBP, but not MondoA, a paralog of ChREBP that can also form a heterodimer with Mlx. Furthermore, dominant negative Mlx blocked the induction of glucose-responsive genes from their natural chromosomal context under high glucose conditions. In contrast, genes induced by the insulin and thyroid hormone-signaling pathways were unaffected by dominant negative Mlx. Mlx was present in the glucoseresponsive complex of liver nuclear extract from which ChREBP was purified. In conclusion, Mlx is an obligatory partner of ChREBP in regulating lipogenic enzyme genes in liver.

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Section: Discussionmentioning

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“…A candidate transcription factor was purified based on its ability to bind to the PK ChoRE (20). This factor, designated as carbohydrate response element-binding protein (ChREBP), is a member of the bHLH/LZ family (21). ChREBP is expressed at high levels in the liver and is also abundant in adipose, kidney, and small intestine (20 -23).…”

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Direct Role of ChREBP·Mlx in Regulating Hepatic Glucose-responsive Genes

Tsatsos

Towle

2005

Journal of Biological Chemistry

165

141

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“…The carbohydrate responsive element binding protein (ChREBP) transcription factor, the rat ortholog of Williams-Beuren syndrome critical region gene 14 [hereafter named WBSCR14 following recommendation of the HUGO Gene Nomenclature Committee (4)] is expressed under high-glucose diet and inhibited under high-fat diet in primary cultured hepatocytes. Its overexpression in these cells results in increased transcription of the LPK gene through direct binding of the carbohydrate response element (ChoRE) of the LPK promoter (5)(6)(7)(8)(9). The WBSCR14 gene encodes a member of the basic-helix-loop-helix leucine zipper (bHLHZip) family of transcription factors (10), which dimerizes with the Max-like protein, Mlx, to bind E-box motifs in the promoter region of target genes (7,11).…”

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“…Williams-Beuren syndrome patients (WBS, OMIM#194050) are hemizygous for the WBSCR14 gene (8,15). WBS is a neurodevelopmental disorder characterized by numerous Human Molecular Genetics, Vol.…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

The subcellular localization of the ChoRE-binding protein, encoded by the Williams–Beuren syndrome critical region gene 14, is regulated by 14-3-3

Merla

Howald

Antonarakis

et al. 2004

Human Molecular Genetics

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“…Bien que la lipogenèse de novo participe à l'accumulation de triglycérides dans le foie des patients NAFLD, l'implication de ChREBP n'a pas été démontrée chez l'Homme. Il est cependant intéressant de noter que le gène codant ChREBP a été identifié comme appartenant à la région chromosomique délétée dans le syndrome de WilliamsBeuren, une maladie neurodéveloppementale (WBSCR14) [14,31] dont environ 75 % des patients présentent une altération de leur tolérance au glucose ou un diabète silencieux qui pourrait s'expliquer par l'absence de ChREBP [32].…”

Section: Résistance à L'insuline Et Stéatose Hépatiqueunclassified

L’hyperactivité de la lipogenèse peut-elle conduire à la stéatose hépatique ?

2008

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La prévalence de la stéatose hépatique non alcoolique est en augmentation constante dans les pays industrialisés. Cette pathologie, qui se caractérise par une accumulation excessive de lipides dans le foie, est fortement associée au syndrome métabolique, défini par l'existence de troubles tels qu'une obésité abdominale, une résistance à l'insuline avec ou sans hyperglycémie, une dyslipidémie et une hypertension [1]. La stéatose hépatique fait partie d'un large spectre d'atteintes hépatiques regroupées sous le terme de NAFLD (non alcoholic fatty liver disease) ou stéato-hépatopathies non alcooliques. Parmi les NAFLD, on distingue ainsi la simple stéatose et les NASH (non alcoholic steatohepatitis), caractérisées par une stéatose associée à la présence de lésions inflammatoires évolutives responsables de l'apparition d'une fibrose et d'une véritable cirrhose pouvant se compliquer de carcinome hépatocellulaire. Il a été proposé en 1998 un modèle permettant d'expliquer la pathogénie des NAFLD. Selon ce « modèle des 2 attaques » [2], l'accumulation de lipides dans le foie constitue une première phase > L'obésité, la résistance à l'insuline et le diabète de type 2 s'accompagnent fréquemment d'une accumulation excessive de lipides (stéatose) dans des tissus qui, normalement, n'en stockent pas à long terme. C'est en particulier le cas du foie qui joue un rôle central dans le maintien de l'homéostasie énergétique. Ainsi, la prévalence de la stéatose hépatique est en augmentation constante dans nos sociétés industrialisées. La découverte du facteur de transcription ChREBP a permis des avancées considérables dans la compréhension du contrôle du métabolisme glucido-lipidique. Ce facteur de transcription, qui relaie l'action du glucose sur l'expression des gènes, apparaît comme un déterminant central de la physiopathologie de la stéatose hépatique et de la résistance à l'insuline chez la souris. adaptative qui fragilise les cellules, les rendant ainsi plus sensibles aux agressions telles que le stress oxydatif, la peroxydation lipidique et certaines cytokines conduisant à l'inflammation et à la fibrose. Ainsi, bien que chez certains individus, la stéatose demeure béni-gne, elle évolue en stéato-hépatite chez 10 à 20 % des patients obèses et résistants à l'insuline [3]. Lors du développement de la stéatose hépatique, les lipides qui s'accumulent dans le foie sont majoritairement des triglycérides, issus de l'estérification de trois acides gras avec un glycérol-3-phosphate. Les acides gras utilisés pour la synthèse des triglycérides proviennent non seulement du pool plasmatique d'acides gras non estérifiés (issus de la lipolyse du tissu adipeux), mais également des acides gras néosynthétisés à partir du glucose par la voie de la lipogenèse hépatique (Figure 1). Les triglycérides hépatiques sont ensuite stockés dans des gouttelettes lipidiques ou sécrétés dans le sang sous forme de lipoprotéines de très faible densité (VLDL, very low density lipoproteins). Les triglycérides peuvent également être hydrolysés dans l'hépatocyte et...

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WBSCR14, a putative transcription factor gene deleted in Williams-Beuren syndrome: complete characterisation of the human gene and the mouse ortholog

Abstract: Williams-Beuren syndrome (WBS) is

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Direct Role of ChREBP·Mlx in Regulating Hepatic Glucose-responsive Genes

Direct Role of ChREBP·Mlx in Regulating Hepatic Glucose-responsive Genes

The subcellular localization of the ChoRE-binding protein, encoded by the Williams–Beuren syndrome critical region gene 14, is regulated by 14-3-3

L’hyperactivité de la lipogenèse peut-elle conduire à la stéatose hépatique ?

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