Voies de signalisation de l’insuline : mécanismes affectés dans l’insulino-résistance

Capeau, Jacqueline

doi:10.1051/medsci/20031989834

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“…En accord avec ce concept, la diminution de la stéatose consécutive à l'inhibition de l'expression de ChREBP chez les souris ob/ob s'accompagne d'une restauration de la sensibilité hépatique à l'insuline. En effet, alors que la phosphorylation par l'insuline de la protéine kinase B (Akt/PKB) et des kinases ERK1 et ERK2 (extracellular signal-regulated kinases 1 et 2), acteurs moléculaires majeurs de la voie de signalisation insulinique [30], est diminuée chez les souris ob/ob, l'inhibition de ChREBP permet de restaurer cette phosphorylation, témoin d'une amélioration de la sensibilité à l'insuline dans le foie des souris ob/ob traitées [26]. Dans un contexte physiologique, l'une des principales actions de l'insuline dans le foie est d'inhiber l'expression des enzymes de la néoglucogenèse responsables de la production hépatique de glucose en période de jeûne.…”

Section: Résistance à L'insuline Et Stéatose Hépatiqueunclassified

L’hyperactivité de la lipogenèse peut-elle conduire à la stéatose hépatique ?

2008

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La prévalence de la stéatose hépatique non alcoolique est en augmentation constante dans les pays industrialisés. Cette pathologie, qui se caractérise par une accumulation excessive de lipides dans le foie, est fortement associée au syndrome métabolique, défini par l'existence de troubles tels qu'une obésité abdominale, une résistance à l'insuline avec ou sans hyperglycémie, une dyslipidémie et une hypertension [1]. La stéatose hépatique fait partie d'un large spectre d'atteintes hépatiques regroupées sous le terme de NAFLD (non alcoholic fatty liver disease) ou stéato-hépatopathies non alcooliques. Parmi les NAFLD, on distingue ainsi la simple stéatose et les NASH (non alcoholic steatohepatitis), caractérisées par une stéatose associée à la présence de lésions inflammatoires évolutives responsables de l'apparition d'une fibrose et d'une véritable cirrhose pouvant se compliquer de carcinome hépatocellulaire. Il a été proposé en 1998 un modèle permettant d'expliquer la pathogénie des NAFLD. Selon ce « modèle des 2 attaques » [2], l'accumulation de lipides dans le foie constitue une première phase > L'obésité, la résistance à l'insuline et le diabète de type 2 s'accompagnent fréquemment d'une accumulation excessive de lipides (stéatose) dans des tissus qui, normalement, n'en stockent pas à long terme. C'est en particulier le cas du foie qui joue un rôle central dans le maintien de l'homéostasie énergétique. Ainsi, la prévalence de la stéatose hépatique est en augmentation constante dans nos sociétés industrialisées. La découverte du facteur de transcription ChREBP a permis des avancées considérables dans la compréhension du contrôle du métabolisme glucido-lipidique. Ce facteur de transcription, qui relaie l'action du glucose sur l'expression des gènes, apparaît comme un déterminant central de la physiopathologie de la stéatose hépatique et de la résistance à l'insuline chez la souris. adaptative qui fragilise les cellules, les rendant ainsi plus sensibles aux agressions telles que le stress oxydatif, la peroxydation lipidique et certaines cytokines conduisant à l'inflammation et à la fibrose. Ainsi, bien que chez certains individus, la stéatose demeure béni-gne, elle évolue en stéato-hépatite chez 10 à 20 % des patients obèses et résistants à l'insuline [3]. Lors du développement de la stéatose hépatique, les lipides qui s'accumulent dans le foie sont majoritairement des triglycérides, issus de l'estérification de trois acides gras avec un glycérol-3-phosphate. Les acides gras utilisés pour la synthèse des triglycérides proviennent non seulement du pool plasmatique d'acides gras non estérifiés (issus de la lipolyse du tissu adipeux), mais également des acides gras néosynthétisés à partir du glucose par la voie de la lipogenèse hépatique (Figure 1). Les triglycérides hépatiques sont ensuite stockés dans des gouttelettes lipidiques ou sécrétés dans le sang sous forme de lipoprotéines de très faible densité (VLDL, very low density lipoproteins). Les triglycérides peuvent également être hydrolysés dans l'hépatocyte et...

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Section: Résistance à L'insuline Et Stéatose Hépatiqueunclassified

L’hyperactivité de la lipogenèse peut-elle conduire à la stéatose hépatique ?

2008

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“…FoxO1 en phase prandiale précoce : un rôle insulino-sensibilisant L'insuline exerce ses actions humorales par sa liaison à un récepteur membranaire portant une activité tyrosine kinase. La phosphorylation sur des résidus sérine des protéines adaptatrices IRS (insulin receptor substrates) favoriserait l'état d'insulino-résistance qui est impliqué dans la physiopathologie du diabète de type 2 [33]. En aval des protéines IRS, les effets métaboliques de l'insuline impliquent l'activation séquentielle de la phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) et des protéines kinases dépendan-tes des phosphoinositides, PDK1 et PDK2.…”

Section: Facteur De Transcription Foxo1 Et Métabolisme Hépatiqueunclassified

Facteur de transcription Foxo1

Naïmi

Obberghen

2008

Med Sci (Paris)

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“…L'insuline intervient dans la gestion des taux intracellulaires d'AMPc en assurant la dégradation du second messager par l'activation de la phosphodiestérase (PDE) de type PDE-3B, majoritaire dans l'adipocyte. Les voies de signalisation de l'insuline sont bien identifiées [5]. Les éléments intervenant en cascade dans la genèse des effets antilipolytiques de l'insuline sont les récepteurs insuliniques de la membrane plasmique et leurs substrats majeurs, les protéines IRS-1 et -2 (insulin receptor substrate-1, -2), la phosphatidylinositol-3 kinase (PI3-K), la protéine kinase B/Akt et la PDE-3B qui assure la dégradation de l'AMPc.…”

Section: Les Voies Classiques De Régulation De La Lipolyse Chez L'hommeunclassified