Vascular Dysfunction in Women with Recurrent Pregnancy Loss

Altered autonomic nervous system activity in women with unexplained recurrent pregnancy loss

“…We have reported that some women with unexplained RPL have arterial stiffness, which is a possible risk for cardiovascular disease. Autonomic nervous system plays an important role in blood pressure regulation.…”

“…We have reported that women with unexplained RPL have elevated blood flow resistance in the uterine arteries and progressing stiffness in systemic arteries . Impaired uterine perfusion, which is caused by unspecified factors, may be involved in pregnancy loss.…”

“…Individuals with high anxiety are at increased risk of coronary heart disease, congestive heart failure, stroke, fatal ventricular arrhythmia, and sudden cardiac death. Anxiety and depression, which is often observed in women with RPL, is also suggested to be an independent predictor of adverse cardiovascular events …”

Vascular dysfunction in women with recurrent pregnancy loss

“…ると、PIH や FGR という形で発症し、さらには、 一部の流産や死産の原因となる可能性がある。こ のような女性では、不育症治療により生児を得た 後にも、血管への傷害は続き、全身的に動脈硬化 が進行することも推測される [6] 。 このように、不育症女性においては、流死産へ の対応という視点で、また、その後の一生にわた る心血管イベント発生の予防という視点でも、血 管障害に注目すべきである。 不育症のリスク因子と子宮動脈 妊娠高血圧症候群では、妊娠中に子宮動脈の血 管抵抗(Pulsatility index: PI)値が上昇する例が 多く、そのような例では FGR を来すことはよく 知られている [7] 。また、妊娠中期の子宮動脈血管 抵抗の上昇は妊娠高血圧症候群発症の予測に有用 ともされる [8] 。 非妊娠時の健常女性の子宮動脈の血流速度波形 (図１Ａ)を見ると、拡張期切痕(diastolic notch) (矢印)は見られるが、拡張期も子宮動脈の血流 が途絶えることはない [9] 。しかし、不育症女性の 中には、diastolic notch が深く、血流の途絶(図 １Ｂ)や逆流(図１Ｃ)が見られる例も存在する。 妊娠初期の子宮循環は、placentation における 血管のリモデリングなどを反映し、妊娠の予後に も関与する可能性がある [10] 。妊娠４～５週にお ける不育症女性の子宮動脈の PI 値をみると、健 常女性に比較して有意に高値をとる(図２) [11] [18] 。このことを考えると、若 年にも関わらず、血管障害を持つ女性では、何ら かのリスク因子を持っている可能性が高い [19] 。 一般に、自己免疫疾患症例では、心血管イベン ト発症のリスクが高いことが知られている [20] 1.4 倍)とされる [22] 。また、３回以上の自然流産 を経験した女性では、各種の背景因子を調整した 後にも、心筋梗塞の発生率は約５倍、脳梗塞・出 血の発生率は 1.43 倍との報告もある [23] 。 また、死産の既往は、女性の冠動脈疾患、また、 循環器系、腎臓系の異常による死亡リスクと関連 していることが知られている [24] 。死産の既往が あることで、 年齢を調整した後にも、 動脈のプラー ク性変化の発生率は 3.43 倍 [25] 、 また、 年齢、 喫煙、 アルコール摂取量、BMI(Body mass index) 、運 動量、教育水準、妊娠回数、高血圧・高脂血症・ 糖尿病の比率などを調整した後にも、心筋梗塞の 発症率は 2.32 倍とも報告されている [23] 。 不育症のリスク因子と心血管イベント 不育症と心血管イベントとに共通するリスク因 子の代表としては、抗リン脂質抗体症候群がある。 ホルモン異常、代謝異常なども、不育症のリスク 因子であるとともに、心血管イベントのリスク因 子となりうる。また、流産後には、程度の差はあ るが感染を伴うことが多い。不育症女性における 繰り返される感染は心血管イベントのリスク因子 になることが推測されている [23] 。不育症女性に見 られることの多い不安やうつも心血管イベントの 発症と関連していることが知られている [26,27] 。 明確な病態の見られない原因不明の不育症女性 の中でも、subclinical な血管障害が存在していれ ば、その後の心血管イベントの原因となる可能性 がある。 不育症女性の全身血管の状態 PIH 妊婦では、子宮動脈のみではなく、眼動脈 の各種血流指標の異常 [28] や上腕動脈の血流依存 性血管拡張反応(Flow-Mediated Vasodilatation： FMD)の低下 [7] などの全身の血管の異常が見ら れる。更に、各種の報告をまとめたメタ解析によ り、PIH の既往のある女性では、分娩の５～ 15 年 後の虚血性心疾患、脳梗塞、静脈血栓塞栓症の 発生リスクが約２倍であることが報告されている [5] 。 私達は、非妊娠時の不育症女性において、血管 の硬化度の指標である脈波伝播速度(Pulse Wave Velocity：PWV)が、健常女性に比較して有意に 高値であり、特に、抗リン脂質抗体陽性妊婦では 著明であることを報告している(図６) [29,30] 。 この研究では、原因不明の不育症女性の中にも、 同様に PWV が高値である一群があることも明ら かになっている。また、原因不明の不育症女性で は、上腕動脈の FMD が低下していることも報告 されている [31] 。 細胞由来微小粒子(cell-derived microparticles) は活性化、 あるいは、 障害を受 けた細胞から放出され、血管内皮を刺激して白 血球や単球の接着を亢進、血管拡張因子である Nitric oxide の放出を阻害する。原因不明の不育 症女性における血管内皮細胞由来の微小粒子の血 中レベルは上昇していることが報告されており、 全身的な血管障害の存在が推測されている [32] 。 不育症女性では、抗リン脂質抗体症候群やプロ テインＳ低下症などの凝固異常を持つことも多 く、周産期の深部静脈血栓症や脳梗塞のハイリス ク群と考えられる。また、不育症女性に見られる PWV の 上 昇 や FMD の 低 下 は、 心 筋 梗 塞 や 脳 梗 塞などの心血管イベントの発生と関連することが 知られている。 更に、血中のホモシステイン [33] Pathophysiology of thrombosis and pregnancy morbidity in the antiphospholipid syndrome.…”