Variable presentations of TTR‐related familial amyloid polyneuropathy in seventeen patients

Abstract

Autosomal-dominant transthyretin (TTR)-related amyloidosis usually manifests in the second to fourth decade with a length-dependent axonal neuropathy with prominent involvement of the small fibers and multi-organ systemic failure. We retrospectively analyzed seventeen probands, including thirteen apparently isolated cases, carrying eight mutations of TTR gene (age of onset = 60.4 ± 13.5 years). Thirteen patients were initially un/misdiagnosed; interval from onset to definite diagnosis was 3.3 ± 2.3 years. Inaugural syndromes were a length-dependent motor-sensory neuropathy in seven cases, a sensory neuropathy in four, an isolated carpal tunnel syndrome in three, a pure dysautonomia in two, and a painful neuropathy in one. Atypical presentations included demyelinating nerve conduction changes with increased cerebrospinal fluid proteins resembling chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy and a predominantly motor involvement resembling a motor neuron disorder. Misleading findings also included amyloid-negative abdominal fat aspirate/biopsy, biclonal gammopathy, and hepatitis C virus (HCV) seropositivity. Sural nerve biopsy detected amyloid deposits in thirteen of fifteen patients, including one case with a previous negative biopsy. TTR-immunohistochemistry was necessary to complete the diagnosis of primary amyloidosis light chain in a patient with biclonal gammopathy. A recurrent p.Phe64Leu mutation manifested in the seventh decade with painful motor-sensory polyneuropathy, dysautonomia, bulbar palsies, and fasciculations. TTR should be tested in a wide clinical spectrum of cryptogenetic, progressive, and motor-sensory neuropathies even manifesting with a very late onset.

Two Siblings Diagnosed to Have Transthyretin-related Familial Amyloid Cardiomyopathy Around the Same Time at Different Hospitals

“…Patients with p.Val30Met TTR may also be found outside these endemic foci, and are referred to as non-endemic p.Val30Met TTR-related hereditary amyloidosis. As compared with endemic p.Val30Met-type TTRrelated hereditary amyloidosis, cardiac involvement is more frequent and more prominent (11)(12)(13), and family history is less frequent (14) in non-endemic p.Val30Met-type TTRrelated hereditary amyloidosis. In addition, age at onset of non-endemic p.Val30Met-type TTR-related hereditary amyloidosis (52-80 years) is higher than that of the endemic disorder (30-40 years) (15).…”

Misdiagnosed case of transthyretin amyloidosis in a fully investigated patient

“…Кроме того, как сказано выше, чувствительность данного метода для различ-ных тканей неодинакова [21][22][23]. Таким образом, от-сутствие амилоида при гистологическом исследовании выбранной ткани не является редкостью и не может быть основанием для отрицания диагноза ТТР амило-идоза, особенно в сомнительных ситуациях.…”

Hereditäre Transthyretin-Amyloidosen

“…Vereinzelt wurde die Erstdiagnose bei Patienten jenseits des 75. Lebensjahres gestellt [13,14]. Die Gründe, warum sich diese Mutation in Schweden um Jahrzehnte später als in Portugal manifestiert, sind bis heute unklar geblieben.…”

“…Besondere Schwierigkeiten ergeben sich bei der Late-onset-FAP durch die unspezifischere Symptomatik, das fortgeschrittene Erkrankungsalter und die oft nicht erkennbare Erblichkeit mit der Folge, dass viele TTR-assoziierte Amyloidosen in dieser Altersgruppe undiagnostiziert bleiben [28]. Weiterhin können das Bestehen anderer Polyneuropathieursachen (Diabetes mellitus, Gammopathie), Liquoreiweißerhö-hungen [7,14,17] oder demyelinisierende Komponenten in der Elektrophysiologie [29,30] die korrekte Diagnose erschweren. Außerhalb bereits identifizierter Familien beträgt die durchschnittliche Verzögerung von Symptombeginn bis zur korrekten Diagnose median etwa 3 Jahre [12] und kann in Einzelfällen bis zu 8 Jahre dauern [14].…”

“…Weiterhin können das Bestehen anderer Polyneuropathieursachen (Diabetes mellitus, Gammopathie), Liquoreiweißerhö-hungen [7,14,17] oder demyelinisierende Komponenten in der Elektrophysiologie [29,30] die korrekte Diagnose erschweren. Außerhalb bereits identifizierter Familien beträgt die durchschnittliche Verzögerung von Symptombeginn bis zur korrekten Diagnose median etwa 3 Jahre [12] und kann in Einzelfällen bis zu 8 Jahre dauern [14]. Häufige Fehldiagnosen sind die chronisch-inflammatorisch demyelinisierende Polyneuropathie oder eine Leichtketten(AL)-Amyloidose [29,30].…”