Variability in lung cancer response to ALK inhibitors cannot be explained by the diversity of ALK fusion variants

Mitiushkina, Natalia V.; Tiurin, Vladislav I.; Iyevleva, Aglaya G.; Kholmatov, Maksim; Филиппова, Е. А.; Moiseyenko, Fedor V.; Левченко, Н. Е.; Sardaryan, Ivan S.; Odintsova, Svetlana; Lozhkina, Alexandra M.; Volkov, Nikita; Karaseva, Nina; Moiseyenko, Vladimir; Орлов, С. В.; Imyanitov, Evgeny N.

doi:10.1016/j.biochi.2018.07.018

Cited by 13 publications

(16 citation statements)

References 29 publications

Supporting

Mentioning

Contrasting

Unclassified

Order By: Relevance

“…Yoshida et al (22) reported that variant 1 was associated with superior efficacy to crizotinib than other variant types, and Woo et al (23) found that variant 3a/b, which has a stable EML4-ALK fusion protein, was associated with a significantly shorter PFS with ALK inhibitors than other variants. However, Mitiushkina et al (24) found no difference in the treatment response between various ALK variants. Furthermore, in the prospective, phase III ALEX trial, there was a similar survival benefit with crizotinib and alectinib treatment for the different variants (25).…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 97%

Prevalence and Clinical Impact of Concomitant Mutations in Anaplastic Lymphoma Kinase Rearrangement Advanced Non-small-Cell Lung Cancer (Guangdong Association of Thoracic Oncology Study 1055)

Hou

Zhou

et al. 2020

Front. Oncol.

View full text Add to dashboard Cite

Background: In patients with anaplastic lymphoma kinase (ALK) rearrangement-positive advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC), ALK inhibitors are now the standard treatment, but their clinical efficacy varies widely for each patient. In this multicenter retrospective study, we evaluated the clinical efficacy of crizotinib according to the ALK rearrangement variants and concomitant mutations present. Patients and Methods: A total 132 patients with ALK rearrangement advanced NSCLC from 4 centers in Guangdong province, China were evaluated. All patients received crizotinib treatment and their ALK rearrangement status was identified by next-generation sequencing (NGS). Results: The median progression-free survival (PFS) in patients with EML4-ALK rearrangement (n = 121), non-EML4-ALK rearrangement (n = 5), and EML4-ALK arrangement accompanied by non-EML4-ALK rearrangement (n = 6) was 12.8, 7.5, and 7.4 months, respectively, with no significant difference between them (p = 0.1554). Similarly, among patients with various EML4-ALK variants (variant 1, variant 3a/b, and other variants), the median PFS values were again comparable. According to baseline NGS data, the median PFS in patients who had ALK rearrangement only, ALK rearrangement and concomitant tumor-suppressor gene mutations, and ALK rearrangement and concomitant oncogene mutations was 14.2, 10.9, and 4.9 months, respectively; (p = 0.0002). A multivariable analysis indicated that concomitant oncogene mutations and tumor-suppressor gene mutations were both negative factors influencing the efficacy of crizotinib in ALK rearrangement NSCLC. Li et al. Concomitant Mutations in ALK Rearrangement NSCLC Conclusion: Concomitant oncogene mutations and tumor-suppressor gene mutations had negative effects on the efficacy of crizotinib, while various ALK variants had a similar influence.

show abstract

Section: Discussionmentioning

confidence: 97%

Prevalence and Clinical Impact of Concomitant Mutations in Anaplastic Lymphoma Kinase Rearrangement Advanced Non-small-Cell Lung Cancer (Guangdong Association of Thoracic Oncology Study 1055)

Hou

Zhou

et al. 2020

Front. Oncol.

View full text Add to dashboard Cite

show abstract

“…Краткое изложение результатов исследования российских пациентов В диагностическую практику некоторых российских лабораторий входит рутинное определения вариантов транслокаций ALK [33,34]. Это сделало возможным выполнение российского исследования, посвящённого предиктивной роли особенностей реаранжировок данной тирозинкиназы [35]. Из 64 включённых в исследование пациентов 53 проходили лечение в Первом Санкт-Петербургском государственном медицинском университете им.…”

Section: разнообразие и возможная предиктивная роль вариантов перестрunclassified

“…Выделение в отдельные группы «длинных» и «коротких» вариантов транслокаций также не выявило различий в ответе опухолей на ингибиторы ALK. Церитиниб демонстрировал большую частоту ответов по сравнению с кризотинибом вне зависимости от варианта транслокации ALK [35]. Примечательно, что длительность периода без прогрессирования не зависела от того, получали ли пациенты до ALKингибиторов лечение цитостатиками, или таргетные препараты назначались уже в первой линии терапии.…”

Section: разнообразие и возможная предиктивная роль вариантов перестрunclassified

“…Примечательно, что длительность периода без прогрессирования не зависела от того, получали ли пациенты до ALKингибиторов лечение цитостатиками, или таргетные препараты назначались уже в первой линии терапии. Общая продолжительность жизни также не зависела от типа транслокации ALK [35].…”

Section: разнообразие и возможная предиктивная роль вариантов перестрunclassified

See 1 more Smart Citation

Clinical Efficacy of Targeted Therapy Towards Metastatic Lung Cancer Carrying Distinct Types of Alk Rearrangements

et al. 2020

Self Cite

View full text Add to dashboard Cite

аннотация актуальность. Транслокации рецепторной тирозинкиназы ALK встречаются примерно в 5-9 % аденокарцином лёгкого. Применение ингибиторов данной киназы, как правило, сопровождается выраженным ответом опухоли на лечение. Тем не менее глубина и длительность эффекта таргетной терапии варьируют от пациента к пациенту. Цель исследования-обобщить имеющиеся сведения о причастности различных типов транслокаций ALK к формированию ответа на лечение ингибиторами ALK. Материал и методы. В обзоре представлены результаты опубликованных в базе данных pubmed лабораторных и клинических работ, посвященных указанной проблеме, а также собственных исследований. результаты. Эксперименты на клеточных культурах продемонстрировали, что структура транслокации ALK влияет на свойства химерного белкового продукта, в частности на его стабильность и чувствительность к воздействию кризотинибом. Немногочисленные выполненные до сих пор клинические исследования, оценивающие эффект ингибиторов ALK в зависимости от типа перестройки, имели разнородные результаты. Если в части работ были обнаружены ассоциации между «короткими» вариантами транслокаций EmL4-ALK и худшими показателями выживаемости при использовании кризотиниба в сравнении с вариантом EmL4-ALK 1 типа, то другие авторы не наблюдали таких закономерностей. Анализ итогов лечения ингибиторами ALK 64 российских пациентов также не обнаружил влияния типа транслокации на длительность периода до прогрессирования заболевания или частоту объективных ответов. Заключение. В изученных выборках пациентов отмечались различные по своему характеру ассоциации, ни одна из которых не отличалась воспроизводимостью. Таким образом, варианты перестроек ALK нельзя рассматривать в качестве предиктивного фактора ответа на ALK-специфическую терапию. ключевые слова: рак легкого, транслокации aLK, кризотиниб, церитиниб, алектиниб.

show abstract

“…Woo et al[22] found that V3 variant was the most common, while Lei et al[23] found V1 variant was the most common. In addition, Mitiushkina et al detected the genetic subtypes of 64 ALK-positive NSCLC patients by using RT-PCR, and found that V1 variant accounted for 52%, and V3 variants accounted for 25%[24]. Yoshida et al detected EML4-ALK fusion gene subtypes in 35 NSCLC patients by RT-PCR, and found that V1 variant accounted for 54%, V2 and V3 variants accounted for 14% and 12%, respectively[25].…”

mentioning

confidence: 99%

Construction of CTC-ALK gene fusion detection system based on the multi-site magnetic separation in lung cancer and its clinical verification

P.¹,

GUO²,

GAO³

et al. 2020

neo

View full text Add to dashboard Cite

Detected in a variety of solid tumors, including lung cancer, the EML4-ALK fusion gene plays an important role in promoting the occurrence and development of cancer. The existing detection methods for EML4-ALK fusion gene are all targeted at surgical or post-sampling tumor tissues, which cannot achieve early detection and real-time monitoring; therefore, a minimally invasive ALK gene fusion detection system is explored and constructed. Vimentin, EpCAM, and EGFR antibodies were grafted, respectively, to prepare multi-site immunoliposome magnetic beads, so as to capture CTC in blood for RT-PCR detection, and then the feasibility of this method was verified by detecting the positive rate of the EML4-ALK fusion gene and clinical information in combination with WB and IHC. The prepared multi-site immunoliposome magnetic beads showed high specificity and stability, and the average proliferation rate and capture rate of cells were 95% and 85%, respectively. In clinical blood samples, the CTC level of the grade I (G1) patients before the operation was lower than grade 2 (G2), and that of grade II (G2) was significantly lower than grade III (G3), but the difference was not significant after the operation. The RT-PCR results of CTC and the RT-PCR, WB, and IHC results of tissues were highly consistent in the fusion gene detection, and the positive rate of ALK gene fusion in 60 lung cancer patients was 31.67% and 28.33% before and after the operation, mostly EML4-ALK (V3) gene fusion. The CTC-ALK gene fusion detection system constructed successfully could avoid the problem of difficult sampling and post-sampling complications, and truly achieve the minimally invasive biopsy, so it was of important clinical significance for the diagnosis and efficacy evaluation of lung.

show abstract

Variability in lung cancer response to ALK inhibitors cannot be explained by the diversity of ALK fusion variants

Cited by 13 publications

References 29 publications

Prevalence and Clinical Impact of Concomitant Mutations in Anaplastic Lymphoma Kinase Rearrangement Advanced Non-small-Cell Lung Cancer (Guangdong Association of Thoracic Oncology Study 1055)

Prevalence and Clinical Impact of Concomitant Mutations in Anaplastic Lymphoma Kinase Rearrangement Advanced Non-small-Cell Lung Cancer (Guangdong Association of Thoracic Oncology Study 1055)

Clinical Efficacy of Targeted Therapy Towards Metastatic Lung Cancer Carrying Distinct Types of Alk Rearrangements

Construction of CTC-ALK gene fusion detection system based on the multi-site magnetic separation in lung cancer and its clinical verification

Contact Info

Product

Resources

About