Valproic acid induced hepatopathy – Nine new fatalities in Germany from 1994–2003

Abstract

Summary: Purpose: Valproic acid (VPA) is an antiepileptic drug (AED) commonly used for generalized and focal epilepsies. We provide an update on hepatotoxic side effects in Germany between 1994 and 2003. Methods: We mailed a questionnaire to all members of the German Section of the International League Against Epilepsy, asking for VPA‐induced side effects, especially severe side effects such as hepatopathy. Results: As a result of our questionnaire, we found 31 cases of reversible hepatotoxicity and nine cases of lethal hepatopathies in Germany from 1994 to 2003. Conclusions: The outcome of patients with severe hepatotoxicity is better than that in the past. The risk of a VPA‐induced hepatopathy is not limited to patients younger than 2 years, receiving polytherapy, or patients with congenital or acquired metabolic diseases.

Relation entre les concentrations plasmatiques d’acide valproïque et la survenue d’une hépatotoxicité

“…Subhash et al, 2008 ont ré cemment rapporté un cas d'encé phalopathie hé patique avec une concentration plasmatique d'AVP thé rapeutique (51 mg/L) chez une patiente traité e par une bithé rapie (AVP + lamotrigine). Koenig et al, 2006 ont rapporté neuf cas de toxicité hé patique fatale chez des patients pré sentant des concentrations plasmatiques thé rapeutiques d'AVP avec une moyenne de 74,5 mg/L et une mé diane de 78 mg/L et 22 autres cas d'hé patites toxiques ré versibles. Plusieurs facteurs de risque ont é té é voqué s pour expliquer cette hé patotoxicité ; en particulier l'association à d'autres antié pileptiques pour traiter des é pilepsies souvent ré fractaires ; l'existence d'un retard mental, parfois lié à la pré sence de dé sordres mé taboliques, connus ou mé connus comme les mitochondriopathies ou les dé ficits du cycle de l'uré e, qui peuvent dé vier le mé tabolisme de l'AVP vers la formation de mé tabolites hé patotoxiques.…”

“…Cette hypothè se explique la toxicité accrue de l'AVP lors de l'administration concomitante d'antié pileptiques induisant le cytochrome P450 hé patique ( Fig. 1) (Gopaul et al, 2003 ;Koenig et al, 1999;Koenig et al, 2006 ;Ratnaike et al, 1986 ;Spiller et al, 2000). L'inhibition compé titive de la bê taoxydation des acides gras par l'AVP conduit à la diminution de la cé togenè se, l'é puisement des ré serves de carnitine et la diminution du CoA libre avec é lé vation de l'acyl-CoA.…”

“…En revanche, Koenig et al, 2006 ont dé crit trois cas d'hé patotoxicité fatale chez des patients traité s uniquement par l'AVP et dont les concentrations plasmatiques é taient thé rapeutiques. Romero-Falcó n et al, 2003 ont é galement dé crit un cas d'hé patotoxicité à l'AVP en monothé rapie dont la concentration plasmatique é tait de 65 mg/L.…”

“…Une é lé vation asymptomatique des transaminases est fré quente (40 % des cas) et peut disparaître aprè s ré duction des doses d'AVP. L'hé patotoxicité sé vè re est rare mais de mortalité é levé e. Elle semble ê tre indé pendante de la dose et favorisé e par une maladie mé tabolique sous-jacente et par la polythé rapie (Dreifuss et Langer, 1987 ;Gopaul et al (2003) ; Koenig et al, 2006 ;Scheffner et al, 1988). L'objectif de notre travail é tait d'é valuer la relation entre les concentrations plasmatiques de l'AVP et la survenue d'effets indé sirables en particulier l'hé patotoxicité .…”

Agents and drugs: precautions in patients with cirrhosis

“…Fatal hepatic failure associated with valproic acid occurs in 1 in 5000-10 000 of exposed patients who are predominantly male, of young age (<10 years), and often mentally retarded [67]. Liver injury associated with valproic acid is of four main subtypes: transient and reversible elevation in liver tests (in up to 50% of patients), toxic hepatitis, hyperammonemia, and Reye-like syndrome.…”