Use of Pyridoxine to Increase Anticacner Activity of Methionine-Gamma-Lyase in Murine Cancer Models

Abstract

Приведены экспериментальные данные монотерапии и комбинированной терапии моделей перевиваемых опухолей мышей препаратами метионин-γ-лиазы (МГЛ) и пиридоксина гидрохлорида. Изучены МГЛ Clostridium sporogenes и Citrobacter freundii. Использованы перевиваемые модели опухолей мышей: карцинома легкого Льюис (LLC), меланома В16, лимфолейкоз P388, лимфолейкоз L1210, лимфаденоз Фишера L5178y. На моделях P388, L5178y МГЛ не показала противоопухолевой активности ни в монорежиме, ни в сочетании с пиридоксином. На модели L1210 было получено пограничное увеличение продолжительности жизни (УПЖ) 22 %, р=0,035 при применении МГЛ C. sporogenes в дозе 2000 Е/кг 11-кратно внутрибрюшинно с интервалом 12 ч. На LLC показано, что на 1-е сут после окончания лечения одновременное внутрибрюшное (в/б) введение МГЛ C. sporogenes 400 Е/кг 4-кратно с интервалом 48 ч и пиридоксина в дозе 250 мг/кг вызывало ТРО=55 % (р<0,001), монотерапия МГЛ или пиридоксином в аналогичных дозах и режимах применения вызывала ТРО=24 % (р=0,263) и 21 % (р=0,410) соответственно. При попарном сравнении: комбинированная терапия МГЛ + пиридоксин против монотерапии МГЛ в аналогичном режиме р=0,061, против монотерапии пиридоксином р=0,031. На LLC МГЛ C. freundii 200 Е/кг 4-кратно с интервалом 48 ч и пиридоксина в дозе 500 мг/кг одновременно на 9-е сут после окончания лечения вызывало ТРО=50 % (р=0,001), при этом монотерапия МГЛ в разовой дозе 400 Е/кг или пиридоксином в аналогичном режиме применения вызывала ТРО=+5 % (р=0,991) и 4 % (р=0,998) соответственно. При попарном сравнении: комбинированная терапия МГЛ 200 Е/кг + пиридоксин против монотерапии МГЛ 400 Е/кг в аналогичном режиме р<0,001, против монотерапии пиридоксином р=0,003. На модели меланома B16 МГЛ 2000 в/б + пиридоксин 300 мг/кг вызывает ТРО 56 % на 1-е сут (р=0,045) и 35 % на 3-и сут (р=0,038). При комбинированной терапии МГЛ + пиридоксин последний значимо повышал противоопухолевую активность МГЛ в сочетаниях: МГЛ 1000 Е/кг в/б и МГЛ 1000 Е/кг в/б + пиридоксин 300 мг/кг ТРО=45 % (р=0,034) на 3-и сут после окончания лечения. При внутривенном введении МГЛ 500 Е/кг и МГЛ 500 Е/кг + пиридоксин последний повышал эффективность лечения: максимальное ТРО 50 % на 1-е сут после окончания лечения (р=0,085, различие не достоверно) и 21 % на 3-и сут после окончания лечения ТРО 22 % (р=0,965, различие не достоверно).