Update zum klinischen Einsatz von Inhibitoren mutierter Phosphokinasen beim Melanom

Abstract

Zusammenfassung Die Behandlungsstrategie beim metastasierten Melanom hat sich mit der Identifizierung therapeutisch angreifbarer molekularer Zielstrukturen innerhalb zellulärer Signalwege radikal geändert. Durch die Zulassung von Substanzen, die gezielt an den zentralen Schaltmolekülen, den Phosphokinasen, angreifen, können diese Signalwege selektiv abgeschaltet werden. Dies ist insbesondere bei denjenigen Tumoren von Interesse, deren Signalwege durch aktivierende Mutationen der für die Schaltmoleküle kodierenden Gene konstitutiv aktiviert sind. Aktuell ist diese therapeutische Strategie insbesondere für Patienten bedeutsam, deren Melanome eine Mutation im BRAF‐Gen aufweisen. Diese Patienten können durch eine Kombinationstherapie aus Inhibitoren der Phosphokinasen BRAF und MEK langfristig mit sehr guter Krankheitskontrolle behandelt werden. Unter dieser Kombinationstherapie wird aktuell ein progressionsfreies Überleben von über zehn Monaten und ein Gesamtüberleben von mehr als zwei Jahren bei guter Lebensqualität erzielt. Da unter längerfristiger Therapie mit Kinaseinhibitoren jedoch bei einem Großteil der Patienten eine Resistenzbildung auftritt, sind aktuelle klinische Therapiestudien auf die Suche nach geeigneten Kombinationspartnern unter Blockierung anderer Signalwege oder unter Aktivierung der T‐Zell‐vermittelten Immunantwort ausgerichtet. Der vorliegende Übersichtsartikel stellt sowohl die aktuell verfügbaren als auch die in der klinischen Testung befindlichen zukünftigen Optionen der zielgerichteten Therapie des Melanoms dar.

Activation of human vascular endothelium in melanoma metastases induces ICAM‐1 and E‐selectin expression and results in increased infiltration with effector lymphocytes

“…The incidence of malignant melanoma (MM) is rising with an estimated 87 110 new cases and 9730 individuals dying from melanoma in the US in 2017 . Although emerging treatment options have improved the 2‐year survival rates for patients with metastatic melanoma from 20% to >60%, the long‐term prognosis is still dismal.…”