Unresolved Issues in the Role of Cyclooxygenase-2 in Normal Physiologic Processes and Disease

Abstract

Originally suggested to function mainly in inflammatory situations, recent data have implied important roles for the cyclooxygenase-2 isoenzyme in reproductive biologic processes, renal and neurologic function, and the antithrombotic activities of endothelial cells. As cyclooxygenase-2-specific inhibitors have recently become available as analgesic and anti-inflammatory drugs, a comprehensive view of this rapidly evolving field is necessary to anticipate both the potential therapeutic benefits and toxic effects associated with these agents.

Relationship between selective cyclooxygenase-2 inhibitors and acute myocardial infarction in older adults

“…Although NSAIDs inhibit both COX isoforms, selective inhibition of COX-2 results in decreased prostacyclin, a vasodilator and moderator of platelet activation, without reducing COX-1-dependent thromboxanes, contributors to platelet aggregation and vasoconstriction. 21,22 Emerging data support a varied role for COX-2 in the vascular bed, with important functions in vascular resistance, 23 late preconditioning, 24 endothelial function, 25,26 and atherogenesis. 27,28 Data from rat models of hypertension suggest that celecoxib may be associated with improvements in endothelial function and reductions in oxidative stress 29 ; neutral findings have been reported for rofecoxib and diclofenac.…”

Antiinflamatórios não esteróides inibidores da ciclooxigenase-2 (COX-2): aspectos atuais

“…Isto tem permitido o desenvolvimento de agentes que bloqueiam a atividade COX-2, especificamente em concentrações que apresentam mínimos efeitos COX-1. O mesmo composto pode funcionar como um inibidor COX-2 em baixas concentrações e inibidor competitivo da COX-1 quando em altas dosagens 16 . As bases moleculares para tais diferenças ainda não são completamente entendidas 10 ; c) A COX-1 é uma enzima presente na maioria dos tecidos.…”

“…Diante de hipovolemia, o sistema renina-angiotensina-aldosterona renal é ativado, o que contribui para vasoconstrição sistêmica e maior reabsorção de sódio e água, na tentativa de manter níveis tensionais adequados. Ao mesmo tempo, a angiotensina provoca síntese de prostaglandinas renais vasodilatadoras, as quais são sintetizadas às custas da COX-1 16 , a qual está presente no endotélio, glomérulo e ductos coletores renais. Assim o rim consegue manter RFG e FSR durante condições iniciais de vasoconstrição sistêmi-ca.…”

“…No entanto, estudos recentes têm mostrado a presença da COX-2 constitutivamente na mácula densa e em células intersticiais da medula renal de animais 1 . Em situações experimentais como: deprivação de sódio, estados de hiperfiltração, inibição de enzima de conversão da angiotensina, administração de diuréticos ou ainda hipertensão renovascular, foi detectada maior expressão da COX-2 na região da mácula densa renal, o que aumenta a probabilidade de prostanóides gerados por esta isoforma serem importantes mediadores da produção de renina e do feedback tubuloglomerular 16,[26][27][28] . A medula renal é o local da maior síntese de prostaglandinas e apresenta importante expressão de COX-1 e também COX-2.…”

“…Juntas, estas observações sugerem que a inibição da COX-2 na medula renal deve aumentar a retenção de só-dio, comprometer o fluxo sangüíneo medular, piorando a lesão hipóxica e prejudicando a viabilidade da célula intersticial medular. Ao avaliar a influência da COX-2 no desenvolvimento renal, ratos com ausência completa do gene para esta isoforma, demonstraram graves interrupções na gênese deste órgão e progressiva deterioração funcional com o avançar da idade 1,16 . Relatos de casos mostrando disgenesia renal em recém-nascidos de mulheres usuárias de AINES convencionais durante a gestação, sugerem papel das PGs no desenvolvimento renal e, conseqüentemente, da enzima COX.…”