Unraveling cell type–specific and reprogrammable human replication origin signatures associated with G-quadruplex consensus motifs

Nonreplicative functions of the origin recognition complex

“…The majority of the ORC binding sites coincide with transcription regulatory elements, such as promoters and transcriptional enhancers [85]. The preference of ORC to bind to open chromatin also explains a high correlation between the ORC binding sites and the binding sites of various transcription factors, which has been described previously [86,93,94]. This feature of ORC binding to chromatin leads to the fact that, in euchromatin, ORC binding sites are located much closer to each other, and thus more often, than those in heterochromatin.…”

“…The analysis of the origin activity revealed an existence of more than 80,000 of origins that were active in various human and mouse ESC lines. Furthermore, about 35% of them were shared across several cell lines [86]. Thus, ORC has an excess of potential binding sites, which enables a high plasticity of the replication.…”

Comment l’approche génomique aide à comprendre le processus d’initiation de la réplication

“…Ainsi, l'initiation de la réplication se produit dans des régions (ou zones) particulières et de manière bidirectionnelle. Les origines de réplication sont souvent associées à des éléments régulateurs de la transcription, comme les promoteurs et les séquences cis-régulatrices, suggérant que les mécanismes impliqués dans la régulation de la transcription pourraient également s'appliquer à la régulation de l'initiation de la réplication [4][5][6][7][8][9][10]. Une analyse plus approfondie des données démontre, toutefois, que les mécanismes de recrutement du complexe ORC et d'initiation de la réplication diffèrent d'une espèce à l'autre [3].…”

“…Chez les eucaryotes, l'étape initiale consiste en l'assemblage du complexe de pré-réplication (pré-RC) au cours de la phase G1 du cycle cellulaire. Ce complexe est formé par l'assemblage successif du complexe ORC1-6 (origin recognition complex [1][2][3][4][5][6], des protéines CDC6 (cell division cycle 6) et CDT1 (chromatin licensing and DNA replication factor 1), et finalement de deux complexes MCM2-7 (mini-chromosome maintenance 2-7) [1]. À l'entrée en phase S, l'activation des kinases CDK2 (cyclin dependent kinase 2) et CDC7 (cell division cycle 7-related protein kinase) conduit au recrutement des facteurs d'initiation de la réplication et à la duplication de l'ADN [1,2].…”

“…Pourtant aucun motif ADN ne reflète, de manière globale, la distribution de ces origines, suggérant que des facteurs de la chromatine ou de la transcription puissent être impliqués. Il existe ainsi une concordance entre sites d'initiation de la réplication et séquences cis-régulatrices de la transcription, notamment les sites promoteurs des gènes [4][5][6][7][8][9][10]. En effet, près de 30 % des sites d'initiation de réplication et des sites ORC sont retrouvés à proximité de promoteurs ( Figure 3A) ou de séquences cis-régulatrices de gènes ( Figure 3B).…”