Understanding Genotypes and Phenotypes in Epileptic Encephalopathies

Abstract

Epileptic encephalopathies are severe often intractable seizure disorders where epileptiform abnormalities contribute to a progressive disturbance in brain function. Often, epileptic encephalopathies start in childhood and are accompanied by developmental delay and various neurological and non-neurological comorbidities. In recent years, this concept has become virtually synonymous with a group of severe childhood epilepsies including West syndrome, Lennox-Gastaut syndrome, Dravet syndrome, and several other severe childhood epilepsies for which genetic factors are increasingly recognized. In the last 5 years, the field has seen a virtual explosion of gene discovery, raising the number of bona fide genes and possible candidate genes for epileptic encephalopathies to more than 70 genes, explaining 20-25% of all cases with severe early-onset epilepsies that had otherwise no identifiable causes. This review will focus on the phenotypic variability as a characteristic aspect of genetic epilepsies. For many genetic epilepsies, the phenotypic presentation can be broad, even in patients with identical genetic alterations. Furthermore, patients with different genetic etiologies can have seemingly similar clinical presentations, such as in Dravet syndrome. While most patients carry mutations in SCN1A, similar phenotypes can be seen in patients with mutations in PCDH19, CHD2, SCN8A, or in rare cases GABRA1 and STXBP1. In addition to the genotypic and phenotypic heterogeneity, both benign phenotypes and severe encephalopathies have been recognized in an increasing number of genetic epilepsies, raising the question whether these conditions represent a fluid continuum or distinct entities.

Epileptic encephalopathies – next generation diagnostics

“…Wykazano, że podobnie jak gen CHRNA4 w większości kodują one białka tworzące lub będące podjednostkami kanałów jonowych zależnych od napięcia lub ligandu, a padaczki zaczęto postrzegać jako "kanałopatie" (ang. channelopthies) [7,8]. Identyfikacja "genów padaczkowych", rozpoczęła również okres wprowadzania diagnostyki molekularnej dla jednostek z nimi powiązanych.…”

“…Wykazano tym samym po raz pierwszy jak szerokie spektrum fenotypowe, od zespołów padaczkowych o stosunkowo łagodnym obrazie klinicznym do ciężkich, lekoopornych encefalopatii padaczkowych mogą powodować mutacje w tym samym genie. Obecnie wiadomo, że SCN1A nie jest pod tym względem wyjątkiem, z podobną sytuacją mamy do czynienia w przypadku szeregu innych genów -SCN2A, SCN8A, KCNQ2, SLC2A1, GABRA1, GABRG2, GRIN2A czy PRRT2 [7].…”

“…Next Generation Sequencing, NGS), ale także ze zmianą koncepcji badań -skoncentrowaniu badań na sporadycznych przypadkach encefalopatii padaczkowych, przy założeniu, że ich wystąpienie jest związane z zajściem de novo mutacji o charakterze dominującym [7,8,11,12]. Do identyfikacji genów sprawczych zastosowano tu metodę "analizy trójek" (ang.…”

“…NGS jest metodą pozwalającą, w zależności od wybranego podejścia, na analizę całego genomu -sekwencjonowanie genomowe (ang. Whole Genome Sequencing; WGS), wybranych jego czę- [6,7]. ści; fragmentów kodujących genomu (eksom) -sekwencjonowanie eksomowe (ang.…”

“…Obecnie szacuje się, że z występowaniem encefalopatii padaczkowych związanych jest ponad 70 genów, a ich analiza powala na identyfikację przyczyny około 20-25% ciężkich padaczek o wczesnym wieku zachorowania [7]. Geny te kodują nie tylko kanały jonowe i receptory neurotransmiterów, ale białka o różnych funkcjach komórkowych, takich jak przewodzenie sygnału wzdłuż aksonu i w obrębie synaps, stabilizacja synaps, regulacja ekspresji innych genów neuronalnych jako czynniki transkrypcyjne, lub biorące udział w rearanżacji chromatyny (Ryc.4).…”