Un virus tapi dans l’ombre : les bases moléculaires de la latence du VIH-1

Cherrier, Thomas; Douce, Valentin Le; Redel, Laetitia; Marban, Céline; Aunis, Dominique; Rohr, Olivier; Schwartz, Christian

doi:10.1051/medsci/2010263291

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“…Proviruses in the latent reservoir primarily contribute to the rapid rebound of viremia after the cessation of cART 4 . Purging this reservoir is important for the development of a cure for AIDS and requires an understanding of latency mechanisms 5 6 7 .…”

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Heat Shock Factor 1 Mediates Latent HIV Reactivation

Pan

Zhao

Zeng

et al. 2016

Sci Rep

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HSF1, a conserved heat shock factor, has emerged as a key regulator of mammalian transcription in response to cellular metabolic status and stress. To our knowledge, it is not known whether HSF1 regulates viral transcription, particularly HIV-1 and its latent form. Here we reveal that HSF1 extensively participates in HIV transcription and is critical for HIV latent reactivation. Mode of action studies demonstrated that HSF1 binds to the HIV 5′-LTR to reactivate viral transcription and recruits a family of closely related multi-subunit complexes, including p300 and p-TEFb. And HSF1 recruits p300 for self-acetylation is also a committed step. The knockout of HSF1 impaired HIV transcription, whereas the conditional over-expression of HSF1 improved that. These findings demonstrate that HSF1 positively regulates the transcription of latent HIV, suggesting that it might be an important target for different therapeutic strategies aimed at a cure for HIV/AIDS.

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Heat Shock Factor 1 Mediates Latent HIV Reactivation

Pan

Zhao

Zeng

et al. 2016

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“…It includes therapeutic vaccine (viral vectors and DNA-based vaccines), cell-based therapies (adoptive T cell therapy and chimeric antigen receptors), gene therapies (genetically modified stem cells), broadly neutralizing antibodies (bnAbs), and epi-drugs (viral latency reversing or promoting agents) [ 26 – 31 ]. However, latency-reversing or latency-promoting agents that eliminate or suppress the latently infected cells have received much attention [ 32 , 33 ]. Current report indicates that histone methylation by Polycomb group (PcG) proteins affect HIV latency in early phases of infection [ 34 ].…”

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Epigenetic regulation of HIV-1 latency: focus on polycomb group (PcG) proteins

et al. 2018

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HIV-1 latency allows the virus to persist until reactivation, in a transcriptionally silent form in its cellular reservoirs despite the presence of effective cART. Such viral persistence represents a major barrier to HIV eradication since treatment interruption leads to rebound plasma viremia. Polycomb group (PcG) proteins have recently got a considerable attention in regulating HIV-1 post-integration latency as they are involved in the repression of proviral gene expression through the methylation of histones. This epigenetic regulation plays an important role in the establishment and maintenance of HIV-1 latency. In fact, PcG proteins act in complexes and modulate the epigenetic signatures of integrated HIV-1 promoter. Key role played by PcG proteins in the molecular control of HIV-1 latency has led to hypothesize that PcG proteins may represent a valuable target for future HIV-1 therapy in purging HIV-1 reservoirs. In this regard, various small molecules have been synthesized or explored to specifically block the epigenetic activity of PcG. In this review, we will highlight the possible therapeutic approaches to achieve either a functional or sterilizing cure of HIV-1 infection with special focus on histone methylation by PcG proteins together with current and novel pharmacological approaches to reactivate HIV-1 from latency that could ultimately lead towards a better clearance of viral latent reservoirs.

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Le tractus génital masculin

Tortorec

Dejucq-Rainsford

2010

Med Sci (Paris)

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Peu après l'apparition des premiers cas de Sida en 1981 et avant même la découverte de son agent étiologique le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), il a été postulé que la cause du Sida était un agent pathogène transmis par voie sexuelle et sanguine. Presque trente ans plus tard, le VIH s'est disséminé à l'ensemble de la planète et a infecté plus de 65 millions de personnes. Plus de 80 % des infections se font par voie sexuelle. Le sperme représente le principal vecteur de dissémination du VIH, la transmission étant plus efficace de l'homme à la femme (environ 50 % des personnes infectées par le VIH dans le monde sont des femmes à l'heure actuelle) ou de l'homme à l'homme que de la femme à l'homme. Paradoxalement, l'origine des particules virales libres et des cellules infectées présentes dans le sperme demeure très mal connue. Le sperme est constitué de cellules (parmi lesquelles les spermatozoïdes, les leucocytes, les cellules germinales immatures) et de sécré-tions (le liquide séminal) provenant des testicules, des épididymes, de la prostate, des vésicules séminales et des glandes bulbo-urétrales. L'infection de ces organes par le VIH a fait l'objet de peu d'études en raison de la difficulté d'accès aux organes reproducteurs d'hommes séropositifs pour le VIH. De ce fait, plusieurs questions essentielles restent posées (Figure 1) : -Quelle est la nature des sources productrices de virus dans le tractus ? Il est établi que les souches virales spermatiques ne proviennent pas uniquement du compartiment sanguin. Un ou plusieurs organes de l'appareil reproducteur sont-ils responsables de la charge virale spermatique ? -Quel est l'impact des protéines/peptides du sperme infecté sur la transmission sexuelle ? -Le tractus génital constitue-t-il un réservoir viral résistant aux traitements antirétroviraux (ou ART pour antiretroviral therapy) ? De nombreuses études ont montré que les thérapies anti-VIH ne permettent pas toujours d'éliminer la contamination du sperme par le VIH, même lorsque la virémie est indétectable. -Quelle est la cause des altérations du sperme observées chez des hommes porteurs du VIH et asymptomatiques ?> Alors que le sperme représente le principal vecteur de dissémination du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) dans le monde, l'origine du virus dans ce fluide demeure très mal connue. Chez certains hommes sous traitement antirétroviral efficace depuis plusieurs mois voire plusieurs années, le VIH persiste dans le sperme. Il est donc essentiel de déterminer la nature des sources de virus à ce niveau pour améliorer l'efficacité des thérapies actuelles. Nos travaux ont permis de mettre en évidence la réplication du VIH dans les organes participant à l'élaboration du sperme, confortant les analyses phylogénétiques qui indiquent que les particules virales et les cellules infectées présentes dans le sperme sont en partie produites localement. Cette production de virus au sein du tractus génital masculin pose de nombreuses questions : l'infection du testicule et/ou des glandes annexes est-ell...

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Un virus tapi dans l’ombre : les bases moléculaires de la latence du VIH-1

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Heat Shock Factor 1 Mediates Latent HIV Reactivation

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Epigenetic regulation of HIV-1 latency: focus on polycomb group (PcG) proteins

Le tractus génital masculin

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