Tyrosine Nitration of PA700 Links Proteasome Activation to Endothelial Dysfunction in Mouse Models with Cardiovascular Risk Factors

Abstract

Oxidative stress is believed to cause endothelial dysfunction, an early event and a hallmark in cardiovascular diseases (CVD) including hypertension, diabetes, and dyslipidemia. However, the targets for oxidative stress-mediated endothelial dysfunction in CVD have not been completely elucidated. Here we report that 26S proteasome activation by peroxynitrite (ONOO−) is a common pathway for endothelial dysfunction in mouse models of diabetes, hypertension, and dyslipidemia. Endothelial function, assayed by acetylcholine-induced vasorelaxation, was impaired in parallel with significantly increased 26S proteasome activity in aortic homogenates from streptozotocin (STZ)-induced type I diabetic mice, angiotensin-infused hypertensive mice, and high fat-diets -fed LDL receptor knockout (LDLr−/−) mice. The elevated 26S proteasome activities were accompanied by ONOO−-mediated PA700/S10B nitration and increased 26S proteasome assembly and caused accelerated degradation of molecules (such as GTPCH I and thioredoxin) essential to endothelial homeostasis. Pharmacological (administration of MG132) or genetic inhibition (siRNA knockdown of PA700/S10B) of the 26S proteasome blocked the degradation of the vascular protective molecules and ablated endothelial dysfunction induced by diabetes, hypertension, and western diet feeding. Taken together, these results suggest that 26S proteasome activation by ONOO−-induced PA700/S10B tyrosine nitration is a common route for endothelial dysfunction seen in mouse models of hypertension, diabetes, and dyslipidemia.

iNOS-Derived Nitric Oxide Induces Integrin-Linked Kinase Endocytic Lysosome-Mediated Degradation in the Vascular Endothelium

“…However, our results showed that even when ILK was effectively ubiquitinated in presence of NO and during atherosclerosis, proteasome inhibitors did not reverse such effect, rather potentiated the effect of NO. We might argue that NO could modulate the ubiquitin/proteasome system, as previously reported, 38 but NO had no effect in this work, concluding that the decrease in ILK stability induced by NO was not dependent on the proteasome pathway. Others found that NO regulates the expression of ILK in kidney cells, 39 but as today, our work provides the first molecular evidence about the post-transcriptional effect of NO on ILK protein stability.…”

“…Alternatively, NO may modify ILK by tyrosine nitration to promote protein destabilization. 38 ILK protein contains several tyrosine residues in its pseudokinase domain, which is involved in ILK interaction with Hsp90 and α-parvin. 41 Thus, we cannot exclude that NO effects may be mediated at least, in part, by protein nitration of ILK.…”

Effect of quercetin on proteasome activity in the aorta and heart tissues of spontaneously hypertensive rats

“…Починаючи з робіт японських дослідни-ків [1][2][3], що вперше встановили антигіпер-тензивний ефект інгібіторів протеасоми, про-тягом останніх років проведено дослідження, в яких було доведено значення протеасоми в деградації або модуляції роботи цілої низки білків, що мають безпосереднє відношення до механізмів розвитку АГ [1,2,4,5]. При цьому у деяких працях визначалися зміни активності протеасоми при розвитку АГ.…”

“…[3] і Xu та співавт. [4], які встановили підвищення хімотрипсиноподібної активності в аорті при DOCA-сольовій гіпертензії та при моделю-ванні АГ за допомогою інфузій ангіотензину ІІ відповідно, а також діабетичної та холес-теринової вазопатії. Водночас практично відсутні конкретні відомості про зміни про-теасомного протеолізу при спонтанній гіпер-тензії.…”

“…У разі застосування кверцетину (ІІІ група) знижувалася трипсино-і хімотрипсинопо- [3,4]. Можливо, це пов'язано з тим, що постійне підвищення артеріального тиску у щурів лінії SHR при-зводить до активності певних компенсатор-них механізмів, що дають змогу зберігати активність протеасоми на базовому рівні.…”