Turner’s syndrome mosaicism in girls with neurodevelopmental disorders: a cohort study and hypothesis

Abstract

Background Turner’s syndrome is associated with either monosomy or a wide spectrum of structural rearrangements of chromosome X. Despite the interest in studying (somatic) chromosomal mosaicism, Turner’s syndrome mosaicism (TSM) remains to be fully described. This is especially true for the analysis of TSM in clinical cohorts (e.g. cohorts of individuals with neurodevelopmental disorders). Here, we present the results of studying TSM in a large cohort of girls with neurodevelopmental disorders and a hypothesis highlighting the diagnostic and prognostic value. Results Turner’s syndrome-associated karyotypes were revealed in 111 (2.8%) of 4021 girls. Regular Turner’s syndrome-associated karyotypes were detected in 35 girls (0.9%). TSM was uncovered in 76 girls (1.9%). TSM manifested as mosaic aneuploidy (45,X/46,XX; 45,X/47,XXX/46,XX; 45,X/47,XXX) affected 47 girls (1.2%). Supernumerary marker chromosomes derived from chromosome X have been identified in 11 girls with TSM (0.3%). Isochromosomes iX(q) was found in 12 cases (0.3%); one case was non-mosaic. TSM associated with ring chromosomes was revealed in 5 girls (0.1%). Conclusion The present cohort study provides data on the involvement of TSM in neurodevelopmental disorders among females. Thus, TSM may be an element of pathogenic cascades in brain diseases (i.e. neurodegenerative and psychiatric disorders). Our data allowed us to propose a hypothesis concerning ontogenetic variability of TSM levels. Accordingly, it appears that molecular cytogenetic monitoring of TSM, which is a likely risk factor/biomarker for adult-onset multifactorial diseases, is required.

A Turner syndrome case associated with dic(Y;22)

“…A considerable subset of Turner syndrome cases develop as a 45,X mosaicism [ 11 , 12 ]. Previously reported cases involving TAs between the Y chromosome and the autosomes manifested a phenotype involving a mixed gonadal dysgenesis due to Y chromosome loss (Table 1 ) [ 3 – 5 , 13 ].…”

Cytogenomic Approach to Comparative Analysis of Cohorts of Children Suffering From Neurodevelopmental Diseases

“…Помимо проблемы отсутствия непосредственного сравнительного анализа когорт детей с нарушением развития ЦНС, межпопуляционные исследования геномных вариаций в подавляющем большинстве случаев игнорируют феномен соматического мозаицизма (наличие двух или более клеточных популяций в организме, отличающихся друг от друга в контексте вариабельности генома). Это значимый недостаток, поскольку соматический мозаицизм (мозаичные хромосомные аномалии) вносит существенный вклад в этиологию заболеваний, ассоциированных с нарушением развития ЦНС у детей[18][19][20]. Для решения этой проблемы рекомендуется использовать методы, основанные на флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), предоставляющей возможность визуализации специфических геномных участков в большом числе отдельно взятых клеток (интерфазных ядер)[1,18,20].Более того, многие работы игнорируют также и цитогенетический анализ (визуальное сканирование генома с помощью микроскопического анализа индивидуальных клеток), несмотря на то, что они посвящены поиску хромосомных аномалий[4,5,9,[13][14][15].…”

“…Это значимый недостаток, поскольку соматический мозаицизм (мозаичные хромосомные аномалии) вносит существенный вклад в этиологию заболеваний, ассоциированных с нарушением развития ЦНС у детей[18][19][20]. Для решения этой проблемы рекомендуется использовать методы, основанные на флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), предоставляющей возможность визуализации специфических геномных участков в большом числе отдельно взятых клеток (интерфазных ядер)[1,18,20].Более того, многие работы игнорируют также и цитогенетический анализ (визуальное сканирование генома с помощью микроскопического анализа индивидуальных клеток), несмотря на то, что они посвящены поиску хромосомных аномалий[4,5,9,[13][14][15]. Отсутствие цитогенетического анализа также является серьезным недостатком оценки цитогеномных вариаций в когортах детей с нервно-психическими заболеваниями, поскольку без соответствующих методов нет возможности определить локализацию хромосомных аномалий в клеточном геноме, а также невозможно выявлять хромосомную нестабильность, являющуюся важным элементом патогенетического каскада болезней ЦНС[1,3,7,17,20].Принимая во внимание необходимость цитогенетических исследований и молекулярноцитогенетического анализа методом FISH для изучения цитогеномных вариаций, следует отметить необходимость их включения в алгоритмы поиска хромосомных аномалий и патогенных CNV в когортах детей с нарушением развития ЦНС.Суммируя характеристики предыдущих цитогеномных исследований, можно предложить подход к анализу хромосомных аномалий и CNV у детей с нарушением развития ЦНС или нервно-психическими заболеваниями.…”

“…Отсутствие цитогенетического анализа также является серьезным недостатком оценки цитогеномных вариаций в когортах детей с нервно-психическими заболеваниями, поскольку без соответствующих методов нет возможности определить локализацию хромосомных аномалий в клеточном геноме, а также невозможно выявлять хромосомную нестабильность, являющуюся важным элементом патогенетического каскада болезней ЦНС[1,3,7,17,20].Принимая во внимание необходимость цитогенетических исследований и молекулярноцитогенетического анализа методом FISH для изучения цитогеномных вариаций, следует отметить необходимость их включения в алгоритмы поиска хромосомных аномалий и патогенных CNV в когортах детей с нарушением развития ЦНС.Суммируя характеристики предыдущих цитогеномных исследований, можно предложить подход к анализу хромосомных аномалий и CNV у детей с нарушением развития ЦНС или нервно-психическими заболеваниями. Во-первых, требуется проведение цитогенетического анализа для характеристики хромосомных аномалий и нестабильности в отдельно взятых клетках пациентов[3,20]. Во-вторых, необходим анализ методом FISH для оценки уровня соматического мозаицизма (определение процентного соотношения популяций клеток с хромосомными аномалиями и без таковых)[12,17,18,20].…”

“…Во-первых, требуется проведение цитогенетического анализа для характеристики хромосомных аномалий и нестабильности в отдельно взятых клетках пациентов[3,20]. Во-вторых, необходим анализ методом FISH для оценки уровня соматического мозаицизма (определение процентного соотношения популяций клеток с хромосомными аномалиями и без таковых)[12,17,18,20]. В-третьих, непосредственным методом сканирования генома на CNV служит молекулярное кариотипирование, которое также является неотъемлемой частью цитогеномного анализа детей с нервно-психическими заболеваниями[3][4][5]12].…”