Trpm8 Gene Polymorphism and Smoking as the Factors of Severe Bronchial Obstruction in Patients With Asthma

Abstract

The aim of the study was to determine the role of rs11562975 polymorphism of TRPM8 gene and tobacco smoking in the formation of severe bronchial obstruction in asthma patients. According to this aim, 416 patients with varying severity of asthma were examined. The study design included standard spirometry, genotyping of rs11562975 TRPM8 gene polymorphism and evaluation of the status and duration of smoking. The study revealed the detrimental effect of smoking on the respiratory function in patients with a pack/year index ≥10. rs11562975 polymorphism had a modulating effect on the smoking in patients with asthma. The influence of smoking ≥10 packs-years on the formation of severe bronchial obstruction was more pronounced among carriers of GC genotype, compared to patients with GG genotype. In case of pack-year history ≥20, the GC genotype significantly increased the risk of severe bronchial obstruction in the examined patients.Keywords: asthma, TRPM8, cigarette smoke, genetic polymorphism, bronchial obstruction.Тяжелая бронхиальная астма (БА) представляет собой одну из сложнейших проблем современной пульмонологии, так как является заболеванием, тре-бующим тщательной диагностики и лечения. Состав-ляя не более 10% от всех случаев БА, тяжелая астма обусловливает более половины расходов здравоохра-нения на лечение больных БА в целом [4]. Причины тя-желого течения астмы гетерогенны и до конца не установлены. Тем не менее, вне зависимости от формы заболевания, отчетливо прослеживается эффект куре-ния на многие клинико-функциональные показатели. Курение у больных БА тесно связано с активацией вос-паления и развитием необратимых морфологических изменений в дыхательных путях, с формированием воздушных ловушек и нарушением функции легких. Курение сопровождается более выраженной персисти-рующей симптоматикой БА [1, 18], ускоренными тем-пами снижения функции легких [2, 10], повышенной частотой госпитализаций [17] и сниженным ответом на терапию ингаляционными [5,19] и пероральными глю-кокортикостероидами [6]. Наряду с активным, пассив-ное курение также сопряжено со снижением функции легких, увеличением частоты обострений, госпитали-заций и бронхиальной гиперреактивности у больных БА [7].Помимо курения, дополнительный эффект на тя-жесть заболевания могут оказывать неблагоприятные факторы окружающей среды, а в частности климати-ческие факторы и аэрополлютанты. В этом аспекте внимание привлекают каналы с транзиторным рецеп-торным потенциалом TRPM8, эспрессированные в ды-хательных путях. Доказано, что TRPM8 могут выступать в качестве рецепторов низких температур [3] и продуктов сгорания угля [8]. Более того, была об-наружена прямая взаимосвязь между курением и сте-пенью экспрессии TRPM8 [11]. Данный факт также косвенно подтверждается тем, что в дыхательных путях больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) экспрессия TRPM8 существенно выше, по сравнению со здоровыми лицами [12].Установленная к настоящему времени взаимосвязь генетических полиморфизмов TRPM8 с холодовой ги-перреактивностью дыхательных путей [14] и ХОБЛ

Effect of TRPM8 and TRPA1 Polymorphisms on COPD Predisposition and Lung Function in COPD Patients

“…Correlation analysis showed that the degree of bronchial obstruction had a tendency to aggravation with the increase in the number of the T alleles. In addition, we replicated the effect of TRPM8 rs11562975 on lung function that was previously found in smoking asthma patients [33]. There are no previous studies that estimated the influence of TRPM8 and TRPA1 polymorphisms on lung function in COPD, so the identified associations are now reported for the first time.…”

“…Carriers of the heterozygous genotype had the highest bronchodilator response (ΔFEV1 17.3 (12.1-27.9)%) when compared with the AA (12.1 (4.2-22.8)%, p = 0.02) or GG genotypes (2.7 (0.1-23.0)%, p = 0.04), whereas the difference between the homozygous genotypes was not significant. Despite that there were no obvious and strong associations with lung function for TRPM8 rs11562975 in COPD, we took a closer look at this polymorphism since its influence on FEV1 and FEV1/FVC was established in our previous studies in asthma patients, including those with smoking history > 10 pack-years [28,33]. In accordance with these data, we noticed that in COPD patients the C allele of TRPM8 rs11562975 had a trend to association with lower post-bronchodilator FEV1/FVC (GG-48.9 (41.4-55.8)%, GC-45.7 (38.1-50.9)%, CC-35.2 (32.7-37.7)%).…”

Polymorphism of Trpm8 Gene as an Independent Factor of Bronchial Obsuction in Asthma

“…При этом, носители GC и CC составляли, соответственно, 18,1 и 1,8% у больных БА с ИТ<80%, но в два раза реже встречались среди пациентов с ИТ≥80% (9,2 и 0,8%, соответственно). Различия были значимы при сравнении в доминантной (ОШ 2,2 [1,49], p=0,03) и аддитивной моделях (p=0,03), а также при анализе частот аллелей (p=0,02).…”

“…Прежде нами была выявлена ассоциация полиморфизма rs11562975 гена холодовых рецепторов TRPM8 с повышенной частотой формирования тяжелой бронхиальной обструкции (ОФВ 1 <60%) у больных БА с индексом курильщика 10 пачка-лет и более [1]. В настоящем исследовании целью было изучить независимое влияние данного полиморфизма на функцию легких и обратимость бронхиальной обструкции среди больных БА легкой и средней степени тяжести.…”

“…Было принято решение исключить из анализа больных интермиттирующей и тяжелой БА, поскольку у первых вентиляционные нарушения отсутствуют, а у последних напротив -слишком выражены и сопровождаются активным воспалением, ремоделированием и другими феноменами, на фоне которых эффект генетического полиморфизма может плохо прослеживаться. Генотипирование полиморфизма rs11562975 производилось указанным ранее способом [1].…”