Trimethoprim-Sulfamethoxazole (Tmp/Smx) Potentiates Indinavir Nephrotoxicity

Abstract

Objectives Indinavir is a widely prescribed protease inhibitor in the treatment of HIV infection. It has been associated with nephrolithiasis, crystalluria and tubulointerstitial nephritis. Nelfinavir is another protease inhibitor used successfully in AIDS treatment. The objective of this study was to evaluate the effect of both indinavir and nelfinavir individually, and in association with trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP/SMX), on renal function in Wistar rats. Methods Doses of indinavir (80 mg/kg body weight [BW] daily), nelfinavir (75 mg/kg BW daily) and TMP/SMX (100 mg TMP/kg BW daily) were given by gavage for 15 days. Seven groups were studied: control, vehicle, TMP/SMX, indinavir, indinavir+TMP/SMX, nelfinavir, and nelfinavir+TMP/SMX. Results No changes were observed in body weight, urine volume and blood pressure. The vehicle group did not differ from the control group. TMP/SMX induced a small decrease in inulin clearance with no tubular alterations. Indinavir decreased inulin clearance (indinavir: 0.48 ±0.03 vs control: 0.93 ±0.08, P<0.001) and renal blood flow (indinavir: 6.2 ±0.2 vs control: 8.0 ±0.3, P<0.05). These effects were potentiated by TMP/SMX, which produced high vasoconstriction associated with alterations in tubular functions, characterised by increased fractional excretion of sodium (indinavir+TMP/SMX: 1.14 ±0.16 vs control: 0.39 ±0.07, P<0.01). Nelfinavir either alone or in combination with TMP/SMX did not change the renal function of the rats. Conclusion These results suggest that indinavir nephrotoxicity in rats is potentiated by TMP/SMX and that nelfinavir alone or in combination with TMP/SMX is not nephrotoxic.

ความสัมพันธ์ระหว่างการใช้ยาทีโนโฟเวียร์ กับการเกิดภาวะการทำงานของไตบกพร่อง และโรคไตเรื้อรังในผู้ใหญ่ไทยที่ติดเชื้อเอชไอวี

“…Non-HIV-associated nephropathy พบสาเหตุ ของโรคไตเรื ้ อรั งในกลุ ่ ม non-HIV-associated nephropathy ได้ แก่ 2.1 HIV immune complex disease ประกอบด้ วย Immune complex mediated (IgA nephritis, Postinfectious glomerulonephritis, Membranous nephritis, Membranoproliferative glomerulonephritis, Mesangial proliferative glomerulonephritis) (15,18,(49)(50)(51) และ Lupus nephritis (16) ความชุ กของการเกิ ด HIV-associated immune complex mediated glomerulonephritis พบประมาณร้ อยละ 15-80 (52) 2.2 HIV thrombotic microangiopathy ประกอบด้ วย Thrombotic microangiopathy, hemolytic uremic syndrome และ thrombotic thrombocytopenic purpura (53) ส่ วนใหญ่ พบ ในผู ้ ชาย อายุ ประมาณ 35 ปี มั กตรวจพบไข้ อาการแสดงทางระบบประสาท ภาวะซี ดแบบ hemolytic anemia เกล็ ดเลื อดต่ า และภาวะการท างานของไตบกพร่ อง (54) 3. สาเหตุ จากยาต้ านไวรั สเอชไอวี 3.1 ยาต้ านไวรั สเอชไอวี กลุ ่ ม Nucleotide reverse -transcriptase inhibitors ยาที โนโฟเวี ยร์ (tenofovir disoproxil fumarate) เป็ นยาต้ านไวรั สเอชไอวี กลุ ่ ม nucleotide reverse-transcriptase inhibitor ที ่ ขั บออกทางไต (55) เป็ นอนุ พั นธ์ ของ adenosine 5'-monophosphate (55) ยาที โนโฟเวี ยร์ เป็ นสารตั ้ งต้ น (prodrug) ของที โนโฟเวี ยร์ หลั งจาก รั บประทานยาที โนโฟเวี ยร์ ยาจะถู กปฏิ กิ ริ ยาไฮโดรไลซ์ ในระบบทางเดิ นอาหารและเอนไซม์ เอสเตอ เรสในพลาสมา (56) เปลายนสารตั ้ งต้ นให้ เป็ น tenofovir-diphosphate เพื ่ อออกฤทธิ ์ ในเซลล์ (55) Tenofovir-diphosphate ออกฤทธิ ์ ยั บยั ้ งการแบ่ งตั วของเชื ้ อไวรั สเอชไอวี โดยไปแย่ งจั บกั บ deoxyadenosine 5'-triphosphate ท าให้ กระบวนการเข้ าสู ่ DNA ช่ วง HIV transcription ของ เชื ้ อไวรั สเอชไอวี ไม่ สมบู รณ์ (55) (57,58) แต่ การศึ กษาในสั ตว์ ทดลองพบว่ า จะพบพิ ษต่ อไตมากขึ ้ นเมื ่ อใช้ ยาที โนโฟเวี ยร์ ในขนาดที ่ สู ง มาก (59) การใช้ ยาที โนโฟเวี ยร์ ในผู ้ ป่ วยอาจท าให้ เกิ ดการท างานของไตผิ ดปกติ ได้ 2 แบบ ได้ แก่ ความ ผิ ดปกติ ของท่ อไตส่ วนต้ น และท าให้ ค่ าครี เอติ นิ น (creatinine) สู งขึ ้ นร่ วมกั บมี อั ตราการกรองของไต ลดลงเมื ่ อเที ยบกั บการใช้ ยาต้ านไวรั สเอชไอวี ชนิ ดอื ่ น ความผิ ดปกติ ของท่ อไตส่ วนต้ นอาจท าให้ เกิ ด อาการแสดงได้ หลายแบบ คื อ ไตวายเฉี ยบพลั น Fanconi syndrome หรื อโรคไตเรื ้ อรั ง (60)(61)(62) นาเวี ยร์ ขนาดสู ง (78) ได้ รั บยา trimethoprim-sulfamethoxazole (79) หรื อ acyclovir (80) และมี การ ติ ดเชื ้ อไวรั สตั บอั กเสบ บี หรื อไวรั สตั บอั กเสบ ซี (81) การได้ รั บยาอ...…”