Treg Cell Function in Rheumatoid Arthritis Is Compromised by CTLA‐4 Promoter Methylation Resulting in a Failure to Activate the Indoleamine 2,3‐Dioxygenase Pathway

Abstract

Objective. Functionally impaired Treg cells expressing abnormally low levels of CTLA-4 have been well documented in rheumatoid arthritis (RA). However, the molecular defect underlying this reduced expression is unknown. The aims of this study were to assess the role of DNA methylation in regulating CTLA-4 expression in Treg cells isolated from RA patients and to elucidate the mechanism of their reduced suppressor function. Conclusion. We show for the first time that epigenetic modifications contribute to defective Treg cell function in RA through an inability to activate the IDO pathway. Therefore, this study sets a precedent for investigating potential therapeutic strategies aimed at reinforcing the IDO pathway in RA patients. Methods. CTLA-4 expression in

Immune tolerance by interferon-alpha in experimental arthritis

“…Depletion of Treg cells in mice aggravates the severity of experimental arthritis, whereas adoptive transfer CD4 + CD25 + cells protects against arthritis (Frey et al, 2005). In humans also, functional abnormalities of Treg cells have been identified in RA patients (Flores-Borja et al, 2008, Cribbs et al, 2014 B cells are the lymphocytes which, after antigen activation, can be transformed to plasma cells that produce antigen-specific immunoglobulins (antibodies) of different isotypes (IgM, IgD, IgG (subclasses 1-4), IgA (subclass 1 and 2), and IgE. Rituximab, a B-cell blocking drug, has been found effective to treat RA.…”

The clinical and pathogenetic value of Foxp3+ T regulatory cells in rheumatoid arthritis

“…Функциональная активность Т рег зависит от набора поверхностных маркеров: CTLA-4 [27][28][29][30][31], ICOS [32][33][34][35][36][37][38][39][40], CD154 [41][42][43][44][45][46], CD274 [47][48][49][50][51][52][53] и ряда других, участвующих в контроле активации Т-клеток.…”

“…Совсем недавно были получены новые данные, свидетельствующие о влиянии МТ на эпигенетические дефекты функции Т рег [30,101]. Напомним, что эпигене-тическая регуляция генов, в первую очередь метилирова-ние ДНК, играет существенную роль в контроле их функ-ции [23]; было продемонстрировано, что метилирование ДНК участвует в экспрессии транскрипционного регуля-тора Т рег -FoxP3 [23].…”

“…Напомним, что эпигене-тическая регуляция генов, в первую очередь метилирова-ние ДНК, играет существенную роль в контроле их функ-ции [23]; было продемонстрировано, что метилирование ДНК участвует в экспрессии транскрипционного регуля-тора Т рег -FoxP3 [23]. Недавно получены данные о том, что снижение функции Т рег у пациентов с ранним РА, не получавших БПВП, ассоциируется со снижением экс-прессии CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte protein 4) [30]. Полагают, что механизм, определяющий этот феномен, связан с усилением метилирования фактора транскрип-ции NFAT (nuclear factor of activated T cells), располагаю-щегося в промоторном участке гена CTLA-4.…”

“…Полагают, что механизм, определяющий этот феномен, связан с усилением метилирования фактора транскрип-ции NFAT (nuclear factor of activated T cells), располагаю-щегося в промоторном участке гена CTLA-4. Это приво-дит к нарушению транскрипционной активности и, как следствие, снижению экспрессии CTLA-4 [30]. На фоне лечения МТ отмечается усиление экспрессии FoxP3 и CTLA-4, что способствует нормализации супрессивной функции Т рег .…”