Treatment planning in PRRT based on simulated PET data and a PBPK model

Hardiansyah, Deni; Guo, Wei; Attarwala, Ali Asgar; Kletting, Peter; Mottaghy, Felix M.; Glatting, Gerhard

doi:10.3413/nukmed-0819-16-04

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“…Simulationsstudien mit PBPK-Ganzkörpermodellen zeigen jedoch die Möglichkeit auf, allein aufgrund einer einzigen Messung der Biodistribution (für die untersuchte Patientenpopulation) eine verlässliche Vorhersage der Pharmakokinetik während der Therapie zu erreichen [43,44].…”

Section: Beispiel: Hypothesengenerierung Für Die Vereinfachung Der Dounclassified

Pharmakokinetische Modellierung in der Nuklearmedizin

Kletting

Glatting

2018

Nuklearmediziner

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ZusammenfassungFür die nuklearmedizinische Dosimetrie wird die Kenntnis der Anzahl der Zerfälle des verwendeten Radionuklids im jeweiligen Gewebe oder dem betrachteten Volumenelement (Voxel) benötigt. Hierfür muss die Pharmakokinetik, also der entsprechende Zeitaktivitätsverlauf, bekannt sein, weil die Zahl der Zerfälle durch die mathematische Integration des Aktivitätsverlaufs über der Zeit berechnet werden kann. Da die Aktivität nur für einige wenige Zeitpunkte gemessen werden kann, muss die vollständige Pharmakokinetik für alle Zeitpunkte anhand von mathematischen Modellen geschätzt werden. Nur auf der Basis geeigneter Modelle können Vorhersagen der Pharmakokinetik zur Optimierung der Therapie erhalten werden.Diese Modelle unterscheiden sich in ihrer Komplexität aufgrund des im Modell enthaltenen Vorwissens über die zugrundeliegende Physiologie und der zur Verfügung stehenden Anzahl von Messpunkten: So gibt es modellunabhängige Varianten, einfache Kompartimentmodelle oder physiologisch basierte Kompartimentmodelle. In den Letzteren werden die mathematischen Kompartimente mit entsprechenden physiologischen Kompartimenten identifiziert, weshalb die Parameter des Modells physiologischen Größen entsprechen. Damit erlauben diese physiologisch basierten pharmakokinetischen (PBPK) Modelle nicht nur eine Kurvenanpassung an die Messwerte sondern zusätzlich auch die Simulation verschiedener therapeutischer Optionen als Basis zukünftiger Optimierungen der Therapie. Die unterschiedliche Komplexität des verwendeten Vorwissens für die verschiedenen Modelle beeinflusst die Anzahl der benötigten Messdaten und damit sowohl die Kosten als auch die Qualität der Ergebnisse. In dieser Übersicht werden zuerst verschiedene Arten von Modellen eingeführt und beobachterunabhängige Verfahren zur Auswahl des besten Modells basierend auf den gegebenen Messdaten diskutiert. Danach wird die Modellselektion am Beispiel des Akaike Informations-Kriteriums und von Qualitätskriterien für die Datenanpassung durch Modelle demonstriert. Des Weiteren werden Beispiele für den Einsatz von physiologisch basierten pharmakokinetischen Ganzkörpermodellen in der nuklearmedizinischen Dosimetrie zur Optimierung der Radionuklid-Therapie vorgestellt.

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Section: Beispiel: Hypothesengenerierung Für Die Vereinfachung Der Dounclassified

Pharmakokinetische Modellierung in der Nuklearmedizin

Kletting

Glatting

2018

Nuklearmediziner

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“…Aufgrund der kurzen physikalischen 68 Ga-Halbwertszeit ist es nicht möglich, die Zeit-Uptake-Kurven von 177 Lu/ 90 Y-markierten Somatostatinrezeptor-Analoga in Tumore bzw. Organe vorherzusagen [20,26].…”

Section: Gallium-68unclassified

“…Zum Beispiel hat sich das Theranostikpaar 68 Ga/ 177 Lu zur Diagnostik und Behandlung von neuroendokrinen Tumoren [4] oder von Prostatakarzinomen klinisch bewährt [5]. Eine PET-Dosimetrie mit 68 Ga ist dabei nicht möglich [20,26]. Das liegt darin begründet, dass die effektive Halbwertszeit des 177 Lu-markierten Radiotherapeutikums in Tumoren bzw.…”

Section: Introductionunclassified

Quantitative PET-Bildgebung für die Dosimetrie an Beispielen von 124I, 86Y, 68Ga und 44Sc

et al. 2018

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ZusammenfassungDie prätherapeutische PET-Dosimetrie gewinnt insbesondere in der Radionuklidtherapie zur Behandlung von Krebserkrankungen immer mehr an Bedeutung. Im Vergleich zu anderen bildgebenden Verfahren der Nuklearmedizin ermöglicht sie eine genauere Bestimmung der Energiedosen pro applizierte Therapieaktivität in Tumoren und Risikoorganen. Zum Beispiel werden die Radionuklide 124I, 86Y und 68Ga zur Optimierung der Radiojodtherapie von Schilddrüsenkarzinomen und zur Therapieplanung von Somatostatinrezeptor-positiven Tumoren eingesetzt. Das kürzlich eingeführte PET-Nuklid 44Sc rückt immer mehr in den Fokus als Ersatz für 68Ga, weil es auch Spätmessungen mit ausreichender Bildqualität erlaubt. Zur Abschätzung der Energiedosis ist eine genaue PET-Quantifizierung der räumlichen und zeitlichen Tracer-Aktivitätsverteilung im Tumor bzw. Organ notwendig. Im Vergleich zum Standard-Radionuklid 18F besitzen 124I, 86Y und 44Sc ungünstige Zerfallseigenschaften. Die Quantifizierung ist dadurch beeinträchtigt. Außerdem werden die Aktivitäten von kleinen Tumoren durch den bekannten Partial-Volumen-Effekt beeinflusst. In dieser Arbeit werden die wesentlichen Faktoren zur PET-Quantifizierung beschrieben, die bei der Anwendung von 124I, 86Y, 68Ga und 44Sc bei der prätherapeutischen Dosimetrie zu berücksichtigen sind. Darüber hinaus werden klinische Dosimetrieprotokolle von ausgewählten Arbeiten und ihre Korrekturverfahren kurz präsentiert.

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“…[4][5][6] Some of these parameters might be measured/estimated prior to therapy and allow adjustment of the injected activity and ligand amount. 3,[7][8][9] However, quantitative analyses of the contribution of these parameters to the interindividual variability of ADs are not available. Such quantitative analyses can be conducted using sensitivity analysis (SA).…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Important pharmacokinetic parameters for individualization of ¹⁷⁷Lu‐PSMA therapy: A global sensitivity analysis for a physiologically‐based pharmacokinetic model

et al. 2020

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The knowledge of the contribution of anatomical and physiological parameters to interindividual pharmacokinetic differences could potentially be used to improve individualized treatment planning for radionuclide therapy. The aim of this study was therefore to identify the physiologically based pharmacokinetic (PBPK) model parameters that determine the interindividual variability of absorbed doses (ADs) to kidneys and tumor lesions in therapy with 177 Lu-labeled PSMA-targeting radioligands. Methods: A global sensitivity analysis (GSA) with the extended Fourier Amplitude Sensitivity Test (eFAST) algorithm was performed. The whole-body PBPK model for PSMA-targeting radioligand therapy from our previous studies was used in this study. The model parameters of interest (input of the GSA) were the organ receptor densities [R 0 ], the organ blood flows f, and the organ release rates λ. These parameters were systematically sampled NE times according to their distribution in the patient population. The corresponding pharmacokinetics were simulated and the ADs (model output) to kidneys and tumor lesions were collected. The main effect S i and total effect S Ti were calculated using the eFAST algorithm based on the variability of the model output: The main effect S i of input parameter i represents the reduction in variance of the output if the "true" value of parameter i would be known. The total effect S Ti of an input parameter i represents the proportion of variance remaining if the "true" values of all other input parameters except for i are known. The numbers of samples NE were increased up to 8193 to check the stability (i.e., convergence) of the calculated main effects S i and total effects S Ti. Results: From the simulations, the relative interindividual variability of ADs in the kidneys (coefficient of variation CV = 31%) was lower than that of ADs in the tumors (CV up to 59%). Based on the GSA, the most important parameters that determine the ADs to the kidneys were kidneys flow (S i = 0.36, S Ti = 0.43) and kidneys receptor density (S i = 0.25, S Ti = 0.30). Tumor receptor density was identified as the most important parameter determining the ADs to tumors (S i and S Ti up to 0.72). Conclusions: The results suggest that an accurate measurement of receptor density and flow before therapy could be a promising approach for developing an individualized treatment with 177 Lu-labeled PSMA-targeting radioligands.

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Treatment planning in PRRT based on simulated PET data and a PBPK model

Abstract: PET-based treatment planning with kidneys as the dose limiting organ seems possible for all reported noise levels using an adequate PBPK model and previous knowledge about the individual patient.

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Pharmakokinetische Modellierung in der Nuklearmedizin

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Quantitative PET-Bildgebung für die Dosimetrie an Beispielen von 124I, 86Y, 68Ga und 44Sc

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