Transthyretinassoziierte hereditäre Amyloidosen

Abstract

Hereditary amyloidoses form a clinically and genetically heterogeneous group of autosomal-dominantly inherited diseases characterized by the ubiquitous extracellular deposit of fibrillary aggregated proteins. Main components of these unsolvable deposits are physiologic proteins that became amyloidogenic through genetically determined conformation changes resulting in an increase in beta-sheet structures. In the vast majority of cases, the offending protein is variant transthyretin (TTR), of which over 80 mutations are known. Among these, substitution of valine by methionine in position 30 (TTR-Met30) is the most commonly encountered. In typical cases, TTR amyloidoses present with polyneuropathy, carpal tunnel syndrome, autonomic insufficiency, cardiomyopathy, and gastrointestinal features, occasionally accompanied by vitreous opacities and renal insufficiency. Rarely, involvement of the leptomeningeal or meningovascular structures dominates the clinical picture. The clinical expression is highly variable, with many atypical manifestations. Asymptomatic mutations have recently been identified. The age of onset varies greatly between early adulthood and old age. Late-onset atypical manifestations and occurrence of asymptomatic carriers render identification of affected family members difficult despite autosomal-dominant inheritance. Orthotopic liver transplantation (OLT) is the only effective therapy available today. This OLT stops progression of the disease, which is otherwise invariably fatal, by removal of the main production site of the amyloidogenic protein. However, cardiac involvement may progress after OLT for unknown reasons. The indication for OLT and its success depend on the grade of cardiovascular and autonomic dysfunction at the time of surgery, age, comorbidity, and type of mutation. Alternative treatment modalities with drugs stabilizing the native tetrameric conformation of TTR, inhibiting fibril formation or breaking beta-sheet structures, are currently being intensively studied.

Hereditäre kardiale Amyloidosen mit Mutationen des Transthyretin

“…Die hereditären Amyloidosen werden durch Mutationen physiologischer Proteine verursacht; in den meisten Fäl-len handelt es sich um ATTR-Amyloidosen, die durch Mutationen des Transthyretins (TTR, Transportmolekül für Thyroxin und Retinol; früher Präalbumin genannt) entstehen, das überwiegend in der Leber gebildet wird [2,3]. …”

“…In der Kongorotfär-bung stellt sich das Amyloid rötlich dar; im polarisierten Licht zeigt sich dann die typische und beweisende gelb-grünliche Doppelbrechung. Aufgrund der unterschiedlichen Erkrankungen und der daraus resultierenden therapeutischen Konsequenzen ist es heutzutage notwendig, das betroffene Protein in einem zweiten Schritt mittels spezieller Antikörper immunhistochemisch und durch eine DNASequenzierung zu identifizieren [2,4,7]. Differenzialdiagnostisch abzugrenzen ist u. a. auch die senile systemische Amyloidose (SSA), welche bei nahezu 25% der über 80-jährigen Menschen (überwie-gend Männer) durch das Wildtyp-Transthyretin verursacht wird.…”

“…Der FAP-I-Typ war gekennzeichnet durch eine Polyneuropathie (sehr häufig und früher Beginn! ), autonome Dysfunktionen, Kardiomyopathien, Karpaltunnelsyndrome, Diarrhöen, Obstipation, Impotenz sowie Glaskörpertrübungen und Niereninsuffizienz [2]. Er entspricht der am häufigsten nachgewiesenen Punktmutation (Val30Met); diese tritt mit einer hohen Prävalenz in Portugal, Schweden und Japan auf [9].…”

“…Liegen bereits klinisch relevante autonome Störungen der Herzfunktionen vor, ist daher eine Herztransplantation, ggf. in Kombination mit einer Lebertransplantation, indiziert [2,4,15,16].…”

Flächige periorbitale Blutungen und wachsartige Papeln

“…bei der es allerdings nur selten zu manifesten Hauterscheinungen kommt, vor allem bei chronisch entzündlichen Erkrankungen wie Colitis ulzerosa, M. Crohn, Kollagenosen und rheumatoider Arthritis auf, aber auch bei verschiedenen Malignomen [1][2][3][4]. Ebenfalls selten zu Hauterscheinungen kommt es bei einer dritten Gruppe, den hereditären Amyloidosen, die sich auch oft erst im höheren Erwachsenenalter manifestieren und denen am häufigsten eine Mutation des Transthyretin-Gens zu Grunde liegt [5].…”