Transthyretin (TTR) Cardiac Amyloidosis

Ruberg, Frederick L.; Berk, John L.

doi:10.1161/circulationaha.111.078915

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“…10,11 In addition to the inherited form of the disease, deposition of wild-type (WT) TTR in the heart can also occur, leading to cardiomyopathy. 12 Regardless of the form of ATTR amyloidosis, disease progression following symptom onset is associated with a substantial deterioration in patients' quality of life and, ultimately, leads to death within approximately 5-15 years of diagnosis. 8,12 Revusiran is comprised of a 2 0 -deoxy-2 0 -fluoro-and 2 0 -O-methylcontaining siRNA directed against a region of the human TTR mRNA shown to be conserved in WT and all documented variants of the TTR gene, conjugated to GalNAc, and is amenable to subcutaneous delivery.…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

“…12 Regardless of the form of ATTR amyloidosis, disease progression following symptom onset is associated with a substantial deterioration in patients' quality of life and, ultimately, leads to death within approximately 5-15 years of diagnosis. 8,12 Revusiran is comprised of a 2 0 -deoxy-2 0 -fluoro-and 2 0 -O-methylcontaining siRNA directed against a region of the human TTR mRNA shown to be conserved in WT and all documented variants of the TTR gene, conjugated to GalNAc, and is amenable to subcutaneous delivery. 7,13 This hepatocyte-selective GalNAc-mediated delivery approach is well suited to targeting TTR, given that the majority of circulating TTR (>95%) is derived from hepatocytes.…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

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Clinical Proof of Concept for a Novel Hepatocyte-Targeting GalNAc-siRNA Conjugate

et al. 2017

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Advancement of RNAi-based therapeutics depends on effective delivery to the site of protein synthesis. Although intravenously administered, multi-component delivery vehicles have enabled small interfering RNA (siRNA) delivery and progression into clinical development, advances of single-component, systemic siRNA delivery have been challenging. In pre-clinical models, attachment of a triantennary N-acetylgalactosamine (GalNAc) ligand to an siRNA mediates hepatocyte uptake via the asialoglycoprotein receptor enabling RNAi-mediated gene silencing. In this phase 1 study, we assessed translation of this delivery approach by evaluating the safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of a GalNAc-siRNA conjugate, revusiran, targeting transthyretin (TTR). Subjects received a placebo or ascending doses of revusiran subcutaneously ranging from 1.25-10 mg/kg in the single and 2.5-10 mg/kg in the multiple ascending dose phases. Revusiran was generally well tolerated, with transient, mild to moderate injection site reactions the most common treatment-emergent adverse events. Doses of 2.5-10 mg/kg revusiran elicited a significant reduction of serum TTR versus the placebo (p < 0.01), with mean TTR reductions of approximately 90% observed with multiple dosing. These results demonstrate translation of this novel delivery platform, enabling clinical development of subcutaneously administered GalNAc-siRNAs for liver-based diseases.

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Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Clinical Proof of Concept for a Novel Hepatocyte-Targeting GalNAc-siRNA Conjugate

et al. 2017

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“…AL amiloidozė paprastai nustatoma 55 -60 metų vyrams, kurie serga kiek dažniau nei moterys [2]. Penktadaliui AL amiloidoze sergančių ligonių kartu randamos ir kitos imunoproliferacinės ligos, dažniausiai -mielominė liga [5,6]. Širdies amiloidozė (ŠA) -kliniškai pasireiškiantis širdies pažeidimas, atsirandantis dėl amiloido depozicijos joje, kuris dažniausiai būna susijęs ir su kitų organų pažeidimu.…”

Section: įVadasunclassified

Širdies Al Amiloidozė: Klinikinio Atvejo Aprašymas

et al. 2014

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Raktažodžiai: širdies amiloidozė, kardiomiopatija, šir-dies magnetinio rezonanso tomografija. SantraukaAmiloidozė -tai grupė retų sisteminių ligų, kurioms būdingas sutrikęs baltyminių struktūrų susidarymas ir fibrilių formavimasis. Amiloidozės atsiradimą lemia didelis amiloido pirmtako kiekis organizme, nevisiškas amiloido pirmtako suirimas makrofagų sistemoje bei tam tikri audinių ypatumai. Nors liga sukelia sisteminius pakitimus, tačiau amiloido depozicijos laipsnis įvairiuose organuose skiriasi ir lemia skirtingas klinikines amiloidozės išraiš-kas. Širdies amiloidozė -tai klinikinis susikaupusio amiloido širdyje pasireiškimas. Širdies amiloidozės metu pagrindinis patogenezinis elementas -intersticinė amiloido infiltracija, sukelianti infiltracinę kardiomiopatiją, kuri progresuoja iki restrikcinės kardiomiopatijos ir širdies nepakankamumo. Šir-dies pažeidimas amiloidozės metu lemia itin blogą prognozę ir didelį mirštamumą. Todėl labai svarbu kuo ankstyvesnė diagnostika, kuri užkirstų kelią amiloido depozicijai įvairiuose organuose. Vis dėlto širdies amiloidozės diagnostika dažnai būna atlikta procesui esant toli pažengus, nes nėra specifinio klinikinio ligos pasireiškimo, todėl instrumentiniai tyrimai, patvirtinantys ligos diagnozę, atliekami per vėlai. Pagrindinis amiloidozės gydymas nukreiptas į infiltracinio proceso sustabdymą, kurio metu siekiama blokuoti amiloido depoziciją įvairiuose organuose ir į amiloidozės sukeltų komplikacijų gydymą, kuris mažina simptomus ir pagerina bendrą paciento būklę. ĮvadasAmiloidozės -tai grupė retų sisteminių ligų, pasižymin-čių ekstraląsteliniu pakitusio baltymo amiloido kaupimusi audiniuose ir organuose. Baltymo fibrilės ir pentamerinis baltymas (P komponentas) jungiasi tarpusavyje sudarydami amiloidą, kuris kaupiasi ekstraceliuliariai. Šis procesas lemia audinių struktūros ir funkcijos sutrikimus [1]. Amiloidozių patogonezėje svarbūs keli mechanizmai: nevisiš-kas amiloido pirmtako suirimas retikuloendotelinėje sistemoje, didelis amiloido pirmtako kiekis organizme ir skirtingas audinių gebėjimas kaupti amiloidą [2]. AA (antrinė) ir lengvųjų grandžių (AL) amiloidozė yra dažniausios šios ligos rūšys. Pastaroji dažnesnė išsivysčiusiose šalyse [3,4]. AL amiloidozė paprastai nustatoma 55 -60 metų vyrams, kurie serga kiek dažniau nei moterys [2]. Penktadaliui AL amiloidoze sergančių ligonių kartu randamos ir kitos imunoproliferacinės ligos, dažniausiai -mielominė liga [5,6]. Širdies amiloidozė (ŠA) -kliniškai pasireiškiantis širdies pažeidimas, atsirandantis dėl amiloido depozicijos joje, kuris dažniausiai būna susijęs ir su kitų organų pažeidimu. Širdies įtraukimas yra vienas iš svarbiausių mirštamumo dėl sisteminės amiloidozės prognostinių faktorių, nurodančių blogą prognozę tiek taikant, tiek netaikant gydymo. Vis dėlto, ankstyva diagnostika gali potencialiai pakeisti prognozę pradėjus taikyti agresyvų gydymą ir apsvarsčius šir-dies transplantacijos galimybes [7][8][9].Šio straipsnio tikslas yra aptarti amiloidozių patogenezę, kliniką, diagnostikos ir gydymo galimybes, ilius...

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“…É uma condição com herança autossômica dominante, causada principalmente por uma mutação Val30Met, em que ocorre a troca da valina da posição 30 pela metionina, gerando uma proteína TTR mutante 1 . Normalmente, a proteína TTR circula como um tetrâmero, mas, devido à mutação, ela tende a se dissociar em monômeros, originando fibrilas amiloides que se depositam nos tecidos.…”

Section: Introductionunclassified

Cardiomyopathy related to Transthyretin Val30met Mutation in Hereditary Systemic Amyloidosis

Cordeiro¹,

Pozzatti²,

Ferreira³

et al. 2015

Arquivos Brasileiros De Cardiologia - Imagem Cardiovascular

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IntroduçãoA amiloidose ligada à transtirretina (TTR) é o tipo mais comum de amiloidose sistêmica hereditária, também denominada polineuropatia amiloidótica familiar tipo I, em razão de suas manifestações neurológicas. É uma condição com herança autossômica dominante, causada principalmente por uma mutação Val30Met, em que ocorre a troca da valina da posição 30 pela metionina, gerando uma proteína TTR mutante 1 . Normalmente, a proteína TTR circula como um tetrâmero, mas, devido à mutação, ela tende a se dissociar em monômeros, originando fibrilas amiloides que se depositam nos tecidos. Essa deposição proteica é a essência da fisiopatogenia da amiloidose decorrente do acúmulo de TTR no sistema nervoso periférico e no coração, principalmente; ocasionando, neste último, hipertrofia da parede ventricular, disfunção diastólica e distúrbios de condução 2 .Existe relação entre amiloidose e a nacionalidade dos afetados, sendo mais frequente em pessoas de origem portuguesa, japonesa e sueca. Portanto, é de grande importância o seu reconhecimento e estudo no Brasil, em razão da colonização portuguesa 3 . ObjetivosDescrevemos o caso de uma paciente com amiloidose familiar, apresentando complicações cardíacas, com o objetivo de discutir avanços diagnósticos, especialmente no campo da imagem cardiovascular, e terapêuticos sobre essa condição. Relato do CasoPaciente feminina, 32 anos, previamente hígida, ascendência portuguesa; iniciou com diarreia, cólicas abdominais, náuseas e perda ponderal há quatro anos; apresentando melhora com uso de cloridrato de loperamida 2 mg, 1 comprimido de 8/8h, e Tiorfan 100 mg, 1 comprimido de 8/8h, associado ao tratamento de reidratação oral. Há aproximadamente três anos e meio, surgiram episódios de tonturas, fraqueza muscular e perda de sensibilidade em membros inferiores, sendo submetida a eletromiografia e biópsia do nervo sural esquerdo, na qual a coloração pelo vermelho do Congo mostrou depósitos de substância amiloide ao redor de vasos e endoneuro, concluindo-se tratar de uma neuropatia axonal crônica por amiloidose.A paciente possuía histórico familiar de amiloidose. Assim, foi solicitada análise de sequência do DNA no Exon2 do gene TTR, que revelou mutação pontual na posição 1208, gerando o genótipo G/A (Heterozigose), responsável pela mutação missence Val30Met. O diagnóstico foi de amiloidose sistêmica hereditária por TTR, sendo indicado transplante hepático, pelo qual a paciente aguarda.Há um ano, iniciou quadro de dispneia aos grandes esforços, síncope, incontinência urinária, astenia, dificuldade na marcha e piora do quadro sensitivo.Devido a esse quadro e ao potencial de acometimento cardíaco pela doença, a paciente foi encaminhada à Cardiologia do Hospital Universitário Antônio Pedro (HUAP) para investigação. Ao exame, apresentava bulhas hipofonéticas, B4, sopro sistólico (2+/6+) audível em todos os focos, principalmente em foco aórtico e em bordo esternal esquerdo, sem irradiação e inalterado à ausculta dinâmica. Ao exame neurológico, apresentou-se lúcida e orientada, sem sina...

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Transthyretin (TTR) Cardiac Amyloidosis

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Clinical Proof of Concept for a Novel Hepatocyte-Targeting GalNAc-siRNA Conjugate

Clinical Proof of Concept for a Novel Hepatocyte-Targeting GalNAc-siRNA Conjugate

Širdies Al Amiloidozė: Klinikinio Atvejo Aprašymas

Cardiomyopathy related to Transthyretin Val30met Mutation in Hereditary Systemic Amyloidosis

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