Transient cerebral ischemia induces site-specific hyperphosphorylation of tau protein

Yi, Wen; Yang, Shaohua; Liu, Ran; Simpkins, James W.

doi:10.1016/j.brainres.2004.05.106

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“…Cyclin-dependent kinase 5 (CDK5) has been considered as a major tau kinase that contributes to tau pathology in cerebral ischemia. 6 Cdk5 is a proline-directed serine/ threonine kinase that is ubiquitous in the nervous system, playing important roles in synaptic plasticity and neurotransmission; in addition, its overregulation is involved in neurodegeneration. 7 The CDK5 activity in the brain is triggered by its binding partners, p39 and p35.…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

“…The p25 fragment triggers CDK5 hyperactivation and translocation of the p25/CDK5 complex to the cytoplasm, promoting the phosphorylation of tau at specific epitopes, a prerequisite of paired helical filament (PHF) formation and leading to neuronal death. 6 Several classes of potent inhibitors for CDK5 have been described 9 and have been shown to have neuroprotective potential in cerebral ischemia. 10 However, most of these inhibitors are competitive at the ATP binding site, resulting in a lack of specificity among kinases.…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

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CDK5 Knockdown Prevents Hippocampal Degeneration and Cognitive Dysfunction Produced by Cerebral Ischemia

Gutiérrez-Vargas

Múnera

Cardona‐Gómez

2015

J Cereb Blood Flow Metab

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Acute ischemic stroke is a cerebrovascular accident and it is the most common cause of physical disabilities around the globe. Patients may present with repeated ictuses, experiencing mental consequences, such as depression and cognitive disorders. Cyclindependent kinase 5 (CDK5) is a kinase that is involved in neurotransmission and plasticity, but its dysregulation contributes to cognitive disorders and dementia. Gene therapy targeting CDK5 was administered to the right hippocampus of ischemic rats during transient cerebral middle artery occlusion. Physiologic parameters (blood pressure, pH, pO 2 , and pCO 2 ) were measured. The CDK5 downregulation resulted in neurologic and motor improvement during the first week after ischemia. Cyclin-dependent kinase 5 RNA interference (RNAi) prevented dysfunctions in learning, memory, and reversal learning at 1 month after ischemia. These observations were supported by the prevention of neuronal loss, the reduction of microtubule-associated protein 2 (MAP2) immunoreactivity, and a decrease in astroglial and microglia hyperreactivities and tauopathy. Additionally, CDK5 silencing led to an increase in the expression of brain-derived neurotrophic factor (BDNF), its Tropomyosin Receptor kinase B (TRKB) receptor, and activation of cyclic AMP response element-binding protein (CREB) and extracellular signal-regulated kinase (ERK), which are important targets in neuronal plasticity. Together, our findings suggest that gene therapy based on CDK5 silencing prevents cerebral ischemia-induced neurodegeneration and motor and cognitive deficits.

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Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

CDK5 Knockdown Prevents Hippocampal Degeneration and Cognitive Dysfunction Produced by Cerebral Ischemia

Gutiérrez-Vargas

Múnera

Cardona‐Gómez

2015

J Cereb Blood Flow Metab

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“…La demencia se ha correlacionado con la presencia de taupatía en humanos (19,49), incluyendo la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la demencia frontotemporal, lo cual sugiere que la proteína tau patológica es un marcador de progresión de la lesión cerebral (19,21).…”

Section: Parámetrosunclassified

“…Se sabe que los ovillos neurofibrilares (Neurofibrillary Tangles, NFT) son marcadores de enfermedades neurodegenerativas crónicas, como la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrófica y la enfermedad de Pick, entre otras; además, la hiperfosforilación de la proteína tau está relacionada con la demencia después de un accidente cerebrovascular (19). Por otra parte, la expresión de la proteína precursora del β-amiloide se ha visto incrementada en roedores, tras inducir la isquemia cerebral (20).…”

unclassified

“…Por otra parte, la expresión de la proteína precursora del β-amiloide se ha visto incrementada en roedores, tras inducir la isquemia cerebral (20). La proteína tau hiperfosforilada se acumula de manera específica en determinados sitios, en neuronas corticales de humanos con taupatías (19), y puede evidenciarse mediante los filamentos helicoidales pareados (Paired Helical Filaments, PHF). Bajo condiciones de isquemia, hay falla energética en forma de ATP y desensamblaje del citoesqueleto neuronal, por disociación de la proteína tau de los microtúbulos, como consecuencia de un aumento de la actividad de las enzimas cinasas dirigidas por la prolina (Proline-Directed Protein Kinases, PDPK) o fosfatasas de serina o treonina (Ser/Thr 2A, 2B), evitando el transporte axonal (21).…”

unclassified

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Análisis comparativo de marcadores de lesión en modelos de isquemia cerebral focal y global en ratas

2012

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Contribución de los autores:Ángel Enrique Céspedes: realización de los experimentos, obtención y discusión de los resultados, elaboración del manuscrito. Gloria Patricia Cardona: aprobación del proyecto y supervisión del estudio; análisis e interpretación de resultados, discusión y conclusiones; revisión y corrección del manuscrito. César Augusto Arango: capacitación en modelo de isquemia focal, revisión y aporte en el análisis de los resultados, la discusión y redacción del manuscrito. ARTÍCULO ORIGINAL Biomédica 2013;33:292-305 doi: http://dx.doi.org/10.7705/biomedica.v33i2.830 Análisis comparativo de marcadores de lesión en modelos de isquemia cerebral focal y global en ratas Introducción. Los indicadores espacio-temporales de lesión son esenciales en el estudio neuropatológico y terapéutico de la isquemia cerebral. Objetivo. Optimizar la técnica de dos modelos de isquemia cerebral (focal y global) y hacer un análisis comparativo de la progresión del daño cerebral, mediante marcadores de neurodegeneración. Materiales y métodos. Se sometieron ratas Wistar a oclusión temporal de la arteria cerebral media o a oclusión de cuatro vasos, y se evaluaron comparativamente el tiempo quirúrgico, la tasa de supervivencia y la recuperación neurológica. Se utilizó trifenilo de tetrazolio para establecer la distribución del infarto y tinción con Fluoro-Jade B ® como marcador de neurodegeneración. La inmunorreacción de la astroglía se evaluó con el anticuerpo contra la proteína acídica fibrilar de la glía (Glial Fibrillary Acidic Protein, GFAP) y el anticuerpo AT-8 contra la proteína tau hiperfosforilada, 24, 48 y 72 horas después de la isquemia. Resultados. Los modelos de isquemia utilizados requirieron menor tiempo quirúrgico y hubo menor riesgo de muerte, respecto a estudios previos. En el modelo focal, las células positivas con FluoroJade B ® y los astrocitos reactivos, se evidenciaron en corteza e hipocampo a las 24 horas después de la isquemia. En el modelo global, se observó tinción Fluoro-Jade B ® positiva a las 24 horas, aumentando significativamente la reacción de la GFAP a las 72 horas en corteza y a las 48 horas en el hipocampo. La reacción contra la proteína tau hiperfosforilada aumentó progresivamente y fue máxima a las 72 horas en ambos modelos. Conclusiones. Los dos modelos de isquemia cerebral, oclusión temporal de la arteria cerebral media y oclusión de cuatro vasos, fueron optimizados. En estos modelos, los marcadores la tinción FluoroJade B ® y la GFAP permitieron detectar procesos de neurodegeneración 24 horas después de la isquemia, en tanto el marcador de proteína tau hiperfosforilada (AT-8) incrementó progresivamente su reacción hasta las 72 horas, lo cual sugiere la propagación de la excitotoxicidad y la alteración de enzimas implicadas en la fosforilación de proteínas del citoesqueleto.Palabras clave: accidente cerebrovascular, isquemia, degeneración nerviosa, proteínas tau, ratas Wistar. doi: http://dx.doi.org/10.7705/biomedica.v33i2.830 Injury markers in two models of cerebral ischemiaIntrod...

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Structural Features of Ischemic Damage in the Hippocampus

Nikonenko

Radenović

Anđjus

et al. 2009

The Anatomical Record

116

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Cerebral ischemic injury resulting from either focal or global circulatory arrests in the brain is one of the major causes of death and disability in the adult population. The hippocampus, playing important roles in learning and memory, is selectively vulnerable to ischemic insults. Distinct populations of hippocampal neurons are targeted by ischemia and multiple factors, including excitotoxicity, oxidative stress, and inflammation, are responsible for their damage and death. Modifications of synapses occur very early after ischemia, reflecting related changes in synaptic transmission. These modifications structurally relate to spatial patterns formed by synaptic vesicles, geometry of postsynaptic density, and so forth. Ischemiainduced changes of synaptic contacts can be implicated in the mechanisms leading to delayed neuronal death. In this review, we summarize the available data on the structural aspects of ischemic injury of the hippocampus obtained in tissue culture and animal models and discuss pathways of neurodegeneration common for cerebral ischemia and various neurodegenerative disorders.

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Transient cerebral ischemia induces site-specific hyperphosphorylation of tau protein

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CDK5 Knockdown Prevents Hippocampal Degeneration and Cognitive Dysfunction Produced by Cerebral Ischemia

CDK5 Knockdown Prevents Hippocampal Degeneration and Cognitive Dysfunction Produced by Cerebral Ischemia

Análisis comparativo de marcadores de lesión en modelos de isquemia cerebral focal y global en ratas

Structural Features of Ischemic Damage in the Hippocampus

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