Transduction of Photoreceptors With Equine Infectious Anemia Virus Lentiviral Vectors: Safety and Biodistribution of StarGen for Stargardt Disease

Binley, Katie; Widdowson, Peter; Loader, Julie; Kelleher, Michelle; Iqball, Sharifah; Ferrige, Georgina; Belin, Jackie de; Carlucci, Marie; Angell-Manning, Diana; Hurst, Felicity; Ellis, Scott; Miskin, James; Fernandes, Alcides; Wong, Paul; Allikmets, Rando; Bergström, Christopher; Aaberg, Thomas M.; Yan, Jiong; Kong, J.; Gouras, Peter; Prefontaine, Annick; Vézina, Mark; Bussières, Martin; Naylor, Stuart; Mitrophanous, Kyriacos

doi:10.1167/iovs.13-11871

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“…It had been noted, however, that the PR transduction by lentiviruses was more efficient in other animals, such as chicken and nonhuman primates (Lotery et al 2002;Williams et al 2006). Subsequently, we were able to show a more efficient PR transduction of the NHP retina by EIAV lentivectors using either GFP (Binley et al 2013) or LacZ (data not shown) as reporters under the constitutive CMV promoter. Transduction of PRs, in addition to RPE, in the injected area of adult macaques suggests that lentiviral vectors can more efficiently transduce PRs in adult NHPs than in mice, thus raising hope for gene therapy in humans, especially for delivering large genes such as ABCA4.…”

Section: Lentiviral Gene Delivery In Abca4-associated Diseasesmentioning

confidence: 91%

Gene Therapy of ABCA4-Associated Diseases

Auricchio

Trapani

Allikmets

2015

Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine

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The ATP-binding cassette (ABC) transporter gene, ABCA4 (ABCR), was characterized in 1997 as the causal gene for autosomal recessive Stargardt disease (STGD1). Shortly thereafter several other phenotypes were associated with mutations in ABCA4, which now have collectively emerged as the most frequent cause of retinal degeneration phenotypes of Mendelian inheritance. ABCA4 functions as an important transporter (or "flippase") of vitamin A derivatives in the visual cycle. Several ways to alleviate the effects of the defective ABCA4 protein, which cause accumulation of 11-cis and all-trans-retinal in photoreceptors and lipofuscin in the retinal pigment epithelium, have been proposed. Although ABCA4 has proven to be a difficult research target, substantial progress through genetic, functional, and translational studies has allowed major advances in therapeutic applications for ABCA4-associated pathology, which should be available to patients in the (near) future. Here, we summarize the status of the gene therapy-based treatment options of ABCA4-associated diseases.

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Section: Lentiviral Gene Delivery In Abca4-associated Diseasesmentioning

confidence: 91%

Gene Therapy of ABCA4-Associated Diseases

Auricchio

Trapani

Allikmets

2015

Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine

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“…In these studies, there were no abnormal clinical or histopathologic findings in either species. Although antibodies to the vector were detected in rabbits, these findings were not associated with long-term toxicity findings (Binley et al 2013). NCT01367444 is a Phase 1/2 dose escalation safety study of a subretinal injected viral construct identified as SAR422459.…”

Section: Abca4 Gene Therapymentioning

confidence: 97%

Corticosteroids and Anti-Complement Therapy in Retinal Diseases

Narayanan

Kuppermann

2016

Handbook of Experimental Pharmacology

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“…L'efficacité de transduction des photorécepteurs par les lentivirus dépend de l'origine du lentivirus et de l'espèce étudiée [19]. Par exemple, les lentivirus d'origine équine donnent de bons résultats de transduction des photorécepteurs situés à proximité du site d'injection chez le primate non humain [19,20]. Deux essais cliniques sont en cours pour traiter la 3 épisomale (pour le virus recombinant).…”

Section: Les Lentivirusunclassified

La conception de vecteurs adaptés à la thérapie génique oculaire

Khabou

Dalkara

2015

Med Sci (Paris)

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1-3> L'utilisation d'un gène comme médicament est l'un des concepts les plus passionnants de la médecine moderne. Les vecteurs viraux ont été largement utilisés à cette fin et ont montré une efficacité thérapeutique dans une variété de modèles animaux de dégénérescence rétinienne. L'extension de ce succès à une application clinique a été initialement lente, mais une expression à long terme de gènes thérapeutiques a récemment été obtenue chez des patients atteints de déficits immunitaires, d'hémophilie B ou de troubles héréditaires de la rétine. Ces résultats ont suscité des espoirs pour le traitement de nombreuses autres maladies, et ont ouvert la voie au développement de nouveaux outils de transfert de gènes. Comme nous le verrons ici, les perspectives et les défis de la thérapie génique sont dans une large mesure dépendants du tissu ciblé, de la maladie concernée et, surtout, de l'efficacité du transfert génique. L'acheminement du gène vers les cellules cibles dépend de vecteurs, qui doivent assurer une expression durable du gène sans engendrer ni toxicité ni réaction immunitaire de la part de l'hôte. La conception de tels vecteurs, proposée pour la première fois dans les années 1970, s'est avérée être plus compliquée que prévu, limitant pendant de nombreuses années le succès de la thérapie génique. Les vecteurs doivent donc être adaptés à chaque scénario ; nous discuterons ici la conception de tels vecteurs pour un transfert de gènes vers la rétine. < breuses pathologies entraînant une cécité. La lumière est captée par un neurone particulier appelé le photorécepteur (PR). Une grande partie des maladies cécitantes, comme par exemple la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) ou la rétinopathie pigmentaire, sont dues à la dégénérescence des photorécepteurs. Les dégénérescences rétiniennes héréditaires sont hétérogènes et complexes en raison de la grande diversité de leurs causes génétiques ; on recense à ce jour plus de 180 locus impliqués dans les rétinopathies liées à la mort cellulaire des photoré-cepteurs [1]. Celle-ci peut être la conséquence d'un défaut primaire des photorécepteurs ou être secondaire à un défaut de fonctionnement de la couche cellulaire sous-jacente aux photorécepteurs, appelée l'épithé-lium pigmentaire rétinien (EPR). Il n'y a actuellement pas de traitement médicamenteux permettant de cibler ces maladies à long terme. La thérapie génique, qui vise à transférer un gène thérapeutique dans les cellules cibles afin qu'elles produisent elles-mêmes le « médi-cament » de façon stable et prolongée, est donc une stratégie thé-rapeutique particulièrement intéressante dans le cas des maladies de la rétine. Pour ce faire, des vecteurs ont été développés afin de transporter les gènes thérapeutiques d'intérêt et les délivrer dans les cellules cibles. Les récents succès de la thérapie génique oculaire pour le traitement d'une dégénérescence rétinienne appelée l'amaurose congénitale de Leber [2-4], dans trois essais cliniques indépendants en 2008, ont fait naître l'espoir que cette stratégie puisse...

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Transduction of Photoreceptors With Equine Infectious Anemia Virus Lentiviral Vectors: Safety and Biodistribution of StarGen for Stargardt Disease

Abstract: In summary, these studies demonstrate StarGen to be well tolerated and localized following subretinal administration.

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Gene Therapy of ABCA4-Associated Diseases

Gene Therapy of ABCA4-Associated Diseases

Corticosteroids and Anti-Complement Therapy in Retinal Diseases

La conception de vecteurs adaptés à la thérapie génique oculaire

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