Transdifferentiation potential of human mesenchymal stem cells derived from bone marrow

Lin, Shiu‐Ru; Tuan, Rocky S.

doi:10.1096/fj.03-1100fje

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“…Mesenchymal stem cells (MSCs) can differentiate into a variety of tissues (6,7) and display potent immunomodulatory effects (8,9). Although MSCs have shown therapeutic potential in skeletal diseases (10), myocardial injury, and immunologic disorders (11,12), a critical limitation to the therapeutic use of MSCs is their modest tissue colonization upon systemic administration (13)(14)(15).…”

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confidence: 99%

Enforced hematopoietic cell E- and L-selectin ligand (HCELL) expression primes transendothelial migration of human mesenchymal stem cells

Thankamony

Sackstein

2011

Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.

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According to the multistep model of cell migration, chemokine receptor engagement (step 2) triggers conversion of rolling interactions (step 1) into firm adhesion (step 3), yielding transendothelial migration. We recently reported that glycosyltransferaseprogrammed stereosubstitution (GPS) of CD44 on human mesenchymal stem cells (hMSCs) creates the E-selectin ligand HCELL (hematopoietic cell E-selectin/L-selectin ligand) and, despite absence of CXCR4, systemically administered HCELL + hMSCs display robust osteotropism visualized by intravital microscopy. Here we performed studies to define the molecular effectors of this process. We observed that engagement of hMSC HCELL with E-selectin triggers VLA-4 adhesiveness, resulting in shear-resistant adhesion to ligand VCAM-1. This VLA-4 activation is mediated via a Rac1/Rap1 GTPase signaling pathway, resulting in transendothelial migration on stimulated human umbilical vein endothelial cells without chemokine input. These findings indicate that hMSCs coordinately integrate CD44 ligation and integrin activation, circumventing chemokinemediated signaling, yielding a step 2-bypass pathway of the canonical multistep paradigm of cell migration.T he successful application of adoptive cellular therapies, including stem cell-based regenerative medicine, critically depends on delivering relevant cells to target sites (1). Four distinct steps have been described in the process of cell migration: tethering and rolling mediated principally by the selectin group of adhesion molecules (step 1), chemokine receptor engagement and resultant G-protein-coupled "inside-out" activation of integrins (step 2), firm adhesion by integrins (step 3), culminating in transendothelial migration (TEM) (step 4) (2, 3). The conventional multistep paradigm holds that step 2 is critical for TEM, with engagement of discrete chemokine receptors on the cell surface triggering subsequent integrin-dependent steps. For recruitment of circulating cells to bone marrow, the CXCL12/CXCR4 chemokine axis plays a central role (4). Notably, specialized sinusoidal vessels constitutively express CXCL12 and E-selectin at sites where cells extravasate into the marrow parenchyma (5). Hematopoietic stem cells express multiple E-selectin ligands and abundant CXCR4 (1), and are thus equipped with relevant effectors of step 1 and step 2 events mediating osteotropism.Mesenchymal stem cells (MSCs) can differentiate into a variety of tissues (6, 7) and display potent immunomodulatory effects (8, 9). Although MSCs have shown therapeutic potential in skeletal diseases (10), myocardial injury, and immunologic disorders (11, 12), a critical limitation to the therapeutic use of MSCs is their modest tissue colonization upon systemic administration (13-15). Importantly, human MSCs (hMSCs) lack expression of various adhesion receptors that mediate step 1 interactions, particularly E-selectin ligands (16). Moreover, in contrast to hematopoietic cells, hMSCs display a rather limited repertoire of chemokine receptors, with variable eviden...

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confidence: 99%

Enforced hematopoietic cell E- and L-selectin ligand (HCELL) expression primes transendothelial migration of human mesenchymal stem cells

Thankamony

Sackstein

2011

Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.

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“…Transdifferentiation is a reported phenomenon whereby one cell type committed to and progressing along a specific developmental lineage switches into another cell type of a different lineage (Song and Tuan 2004).…”

Section: Discussionmentioning

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In-vitro generation of human adipose tissue derived insulin secreting cells: up-regulation of Pax-6, Ipf-1 and Isl-1

2013

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We present a study of up-regulation of genes responsible for pancreatic development in glucose-sensitive insulin-secreting mesenchymal stem cells (IS-MSC) generated and differentiated from human adipose tissue (h-AD), with use of our specific differentiation media and without use of any xenogenic material. Anterior wall abdominal fat was collected from 56 volunteers and cultured in selfdesigned proliferation medium for 10 days. Cells were harvested by trypsinization and differentiated into insulin-expressing cells using self-designed differentiation medium for 3 days followed by evaluation for transcriptional factors Pax-6, Ipf-1, Isl-1, C-peptide and insulin secretion. Generated IS-MSC showed expression of Pax-6, Pdx-6 and Isl-1. Non-differentiated MSC as well as their further culture in absence of differentiation medium were used as negative controls. Generated 56 IS-MSC cell-lines were glucose responsive i.e. mean C-Peptide and insulin secretion levels were measured 0.41 ng/ml and 13.13 lU/ml, respectively, in absence of glucose which rose to 1.18 ng/ml and 83.42 lU/ml, respectively, following glucose challenge (p \ 0.001). The mean rise in C-peptide and insulin secretion levels was 2.88 and 6.35 fold, respectively. To conclude insulin-secreting h-AD-MSC can be generated safely and effectively with application of specific differentiation media without xenogeneic material/any genetic modification, showing expression of transcriptional factors Pax-6, Ipf-1 and Isl-1.

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“…Les chondrocytes de la plaque intermédiaire s'hypertrophient avant de se transformer en ostéoblastes. Des clones de CSM différenciés en A, O, C ou V peuvent donner des cellules de lignage mésenchymateux alternatif après modification des conditions de culture [27,28]. Compte tenu de l'homogénéité de la population cellulaire avant toute modification des conditions de culture, il est peu probable que ces résultats s'expliquent par la prolifération de CSM rési-duelles.…”

Section: La Plasticitéunclassified

La biologie des cellules souchesmésenchymateuses d’origine humaine

Charbord

Casteilla

2011

Med Sci (Paris)

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Article disponible sur le site http://www.medecinesciences.org ou http://dx.doi.org/10.1051/medsci/2011273261 262 m/s n° 3, vol. 27, mars 2011 complexes, validés in vitro et in vivo , s'expliqueraient non seulement par des interactions directes de type paracrine entre les CSM et les cellules immunitaires que sont les lymphocytes T, les cellules dendritiques et les cellules natural killer (NK), mais aussi par des effets indirects en modulant la capacité de réponse de certaines cellules immunitaires vis-à-vis d'autres cellules immunitaires (par exemple entre les cellules dendritiques et les lymphocytes T). Ces effets seraient dus à la sécrétion par les CSM de multiples molécules de nature très différente telles que les prostaglandines (notamment la PGE2), des enzymes (enzyme IDO pour indoleamine 2,3-dioxygé-nase ou HO pour hème oxygénase), la forme soluble d'HLA-G, des facteurs de croissance (transforming growth factor [TGF-], hepatocyte growth factor [HGF] ou le nitric oxide [NO]). La façon la plus simple d'étudier la fonction stromale des CSM est de les cocultiver avec différentes populations de précurseurs hématopoïétiques (CD34 + CD38 -par exemple) et d'observer la formation d'îlots d'hé-matopoïèse. Des données récentes de l'équipe de Paolo Bianco ont également mis en évidence la fonction stromale in vivo [8]. Pour ce faire, des cellules CD146 + CD90 + CD45 -ont été implantées en sous-cutané dans des souris immunodéficientes, ce qui a permis de constater que les cellules CD146 + se logeaient sous l'endothélium (lui-même d'origine murine) des sinus en formation et que les premiers foyers d'hématopoïèse se développaient au contact de ces cellules stromales sous-endothéliales. Cellules souches de type mésenchymateux d'autres tissusDes cellules similaires aux CSM de moelle osseuse sont présentes dans beaucoup d'autres tissus [9]. La première différence dans l'obtention de ces cellules, comparativement au procédé décrit ci-dessus pour obtenir des CSM de moelle osseuse, est la nécessité de digérer le tissu par des enzymes protéolytiques. Cette problématique de digestion est aussi validée pour tous les tissus solides à partir desquels de nombreux groupes fonctionnels de différenciation en précurseurs adipocytaires, ostéo-géniques et chondrogéniques. Les marqueurs CD73, CD90 (antigène Thy-1), CD105 (endogline), CD146 (melanoma cell adhesion molecule , MCAM ou glycoprotéine MUC18) et CD200 présents sur les CSM natives permettent leur enrichissement [3]. Cet enrichissement sera d'autant plus élevé en CFU-F (d'un facteur supérieur à 100 par rapport à la fraction de départ de cellules mononuclées) qu'on aura, dans une première étape, éliminé, par sélection négative, la plupart des cellules hématopoïétiques CD45 + . L'identification des CSM doit comporter la démonstration au niveau clonal que ces cellules peuvent se différencier en précurseurs adipocytaires (A), ostéogéniques (O) et chondrogéniques (C). Les cellules sont cultivées en présence d'inducteurs appropriés. La différenciation est évaluée par des méthodes hi...

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Transdifferentiation potential of human mesenchymal stem cells derived from bone marrow

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Enforced hematopoietic cell E- and L-selectin ligand (HCELL) expression primes transendothelial migration of human mesenchymal stem cells

Enforced hematopoietic cell E- and L-selectin ligand (HCELL) expression primes transendothelial migration of human mesenchymal stem cells

In-vitro generation of human adipose tissue derived insulin secreting cells: up-regulation of Pax-6, Ipf-1 and Isl-1

La biologie des cellules souchesmésenchymateuses d’origine humaine

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