Transcriptional and epigenetic mechanisms of addiction

Robison, Alfred J.; Nestler, Eric J.

doi:10.1038/nrn3111

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“…Although GABAergic interneurons make up about 2% of all neurons in the NAc [41], GABA receptor agonists have been widely used to inactivate the NAc [42,43]. Infusion of one tenth of the regular doses of GABA receptor agonists into the NAcSh was effective in rescuing the novelty-seeking behavior of TLR4 -/-mice under motivational conflict.…”

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confidence: 99%

Toll-Like Receptor 4 Deficiency Causes Reduced Exploratory Behavior in Mice Under Approach-Avoidance Conflict

Yan

Cheng

et al. 2016

Neurosci. Bull.

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Abnormal approach-avoidance behavior has been linked to deficits in the mesolimbic dopamine (DA) system of the brain. Recently, increasing evidence has indicated that toll-like receptor 4 (TLR4), an important pattern-recognition receptor in the innate immune system, can be directly activated by substances of abuse, resulting in an increase of the extracellular DA level in the nucleus accumbens. We thus hypothesized that TLR4-dependent signaling might regulate approach-avoidance behavior. To test this hypothesis, we compared the novelty-seeking and social interaction behaviors of TLR4-deficient (TLR4 -/-) and wild-type (WT) mice in an approach-avoidance conflict situation in which the positive motivation to explore a novel object or interact with an unfamiliar mouse was counteracted by the negative motivation to hide in exposed, large spaces. We found that TLR4 -/-mice exhibited reduced novelty-seeking and social interaction in the large open spaces. In less stressful test apparatuses similar in size to the mouse cage, however, TLR4 -/-mice performed normally in both novelty-seeking and social interaction tests. The reduced exploratory behaviors under approachavoidance conflict were not due to a high anxiety level or an enhanced fear response in the TLR4 -/-mice, as these mice showed normal anxiety and fear responses in the open field and passive avoidance tests, respectively. Importantly, the novelty-seeking behavior in the large open field induced a higher level of c-Fos activation in the nucleus accumbens shell (NAcSh) in TLR4 -/-mice than in WT mice. Partially inactivating the NAcSh via infusion of GABA receptor agonists restored the novelty-seeking behavior of TLR4 -/-mice. These data suggested that TLR4 is crucial for positive motivational behavior under approach-avoidance conflict. TLR4-dependent activation of neurons in the NAcSh may contribute to this phenomenon.

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Toll-Like Receptor 4 Deficiency Causes Reduced Exploratory Behavior in Mice Under Approach-Avoidance Conflict

Yan

Cheng

et al. 2016

Neurosci. Bull.

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“…Puisque les modifications épigénétiques se placent en aval de l'activité synaptique, elles ont la capacité d'intégrer un ensemble de signaux et de moduler la réponse à long terme d'un neurone en contrôlant l'expression des gènes, donc le degré de plasticité. Par ce contrôle, elles seraient en mesure d'imposer au neurone une réponse de drogue figurent à l'évidence des mécanismes de plasticité neuronale [6], qui concernent la modification de l'efficacité synaptique, mais aussi des changements de la morphologie des épines dendritiques, par exemple. D'un autre côté, vu les très nombreux mécanismes de plasticité sollicités en permanence durant le fonctionnement normal du cerveau, on peut se demander si la dépendance, qui implique une fixité du comportement, ne résulte pas plutôt d'un déficit de plasticité, voire d'une plasticité qui deviendrait figée en réponse aux drogues, au sein de structures cérébrales précises.…”

Section: La Dépendance Aux Droguesunclassified

“…Une complexité inouïe se dégage de l'ensemble de ces mécanismes. Puisque chaque modification est susceptible d'influencer les autres [35] et que cette régulation varie selon le gène considéré, il semble difficile d'invoquer un « code des histones », comme cela est parfois proposé [6,10,35]. Acétyler des histones revient à éliminer les charges positives des résidus lysine, donc à diminuer les interactions des histones avec l'ADN.…”

Section: Les Modifications Post-traductionnelles Des Histones L'acétunclassified

“…Une part importante de la recherche se concentre donc sur la composante environnementale. L'hypothèse privilégiée dans ce domaine veut que la transition vers un état de dépendance résulte de processus adaptatifs qui se mettent en place dans certaines structures cérébrales en réponse à des prises répétées de la substance [6]. Les mécanismes d'adaptation ont souvent été décrits comme des réponses compensatrices servant à faire revenir le système à son état basal.…”

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Addiction et régulations épigénétiques

Zwiller

2015

Med Sci (Paris)

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> L'administration répétée de drogues entraîne, dans certaines structures cérébrales, une importante plasticité synaptique dont la mise en place et le maintien nécessitent l'expression de nombreux gènes. L'hypothèse proposée ici est que des régulations épigénétiques participent à l'installation de ces adaptations persistantes. Le point est fait sur la question de la méthylation de l'ADN en réponse aux drogues, et l'accent sera mis sur la protéine MeCP2 (methyl-CpGbinding protein 2), qui se lie à l'ADN méthylé. L'implication de l'acétylation des histones dans le mode d'action des drogues est discutée. Ces régulations représentent potentiellement de nouvelles cibles thérapeutiques pour le traitement de la dépendance aux drogues. < Bien qu'un grand nombre d'individus consomment régulièrement des drogues, seule une minorité de consommateurs réguliers passent dans une phase de consommation compulsive. Le passage dans cette phase est largement influencé par des facteurs de susceptibilité génétique, et par le contexte social et psychologique de l'individu. Alors que le risque d'ordre génétique de développement d'une addiction est estimé à environ 50 %, les gènes responsables ne sont pas bien connus [5,53] ( §). Une part importante de la recherche se concentre donc sur la composante environnementale. L'hypothèse privilégiée dans ce domaine veut que la transition vers un état de dépendance résulte de processus adaptatifs qui se mettent en place dans certaines structures cérébrales en réponse à des prises répétées de la substance [6]. Les mécanismes d'adaptation ont souvent été décrits comme des réponses compensatrices servant à faire revenir le système à son état basal. Ce mécanisme, défini comme une rétroac-tion négative, peut expliquer l'apparition du phénomène de tolérance (correspondant au fait que des doses croissantes sont nécessaires pour maintenir des effets comparables), voire de certains symptômes apparaissant lors du sevrage. D'autres mécanismes d'adaptation semblent produire une rétroaction positive, qui pourrait rendre compte du phéno-mène de sensibilisation comportementale (voir Encadré page suivante). On peut aussi envisager des changements qualitatifs, qui altéreraient la réponse à des stimulus autres que le seul stimulus initiateur. Parmi les bouleversements se produisant dans le cerveau lors de prises répétées La dépendance aux droguesLa dépendance aux drogues désigne un état psychologique et/ou physique qui se manifeste par un besoin irrépressible et répété, jamais réellement assouvi, de consommation d'une drogue. Elle est caractérisée par un comportement compulsif de prise de la substance, malgré les lourdes conséquences que ce comportement entraîne sur un plan familial, social, professionnel, ce dont le sujet est conscient [1,2]. Dans une perspective aussi bien psychologique que neurologique, la dépendance peut être considérée comme un trouble de la cognition [3]. En effet, les régions du cerveau et les processus sous-jacents à la dépendance sont aussi ceux qui sont impliqués dans les fonctions cogn...

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“…The transcriptional and epigenetic mechanisms of drug action on gene expression are well established, including alterations in transcription factors, histone tail modification, DNA methylation, and microRNAs. These changes contribute substantially to the neuronal adaptions that result from chronic drug exposure [5]. Jia et al [6] showed that miR-137 and miR-149 negatively regulate dopamine transporter (DAT) expression and dopamine transport at the post-transcriptional level in neural cells.…”

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