Transcription activities at 8-oxoG lesions in DNA

Transcription-coupled nucleotide excision repair in mammalian cells: molecular mechanisms and biological effects

“…In vitro experiments have shown that 8-oxoG does not block RNAPIIo and that thymine glycols cause only transient pausing [53,54]. Consistent with these observations, no significant obstruction of transcription was observed in vivo employing a luciferase expression vector containing an 8-oxoG lesion [55]. In contrast, both 8-oxoG and thymine glycol reduced the expression of a reporter gene in a host cell reactivation experiment in which the defect appeared to be more pronounced in CS-A and CS-B cells [56].…”

The role of Cockayne Syndrome group B (CSB) protein in base excision repair and aging

“…8-oxoG, thymine glycol) to block RNA pol II during transcription. Some studies show that RNA pol II can bypass an 8-oxoG lesion (Kathe et al, 2004;Larsen et al, 2004;Tornaletti et al, 2004;Viswanathan and Doetsch, 1998), which is a non-bulky lesion repaired by BER, while some other groups could see a partial stalling of RNA pol II . Sarasin and coworkers have suggested that the repair of 8-oxoG on a transcribed strand results in a competition between BER and TCR components, dependent upon which enzymes arrive first to the lesion (Pastoriza-Gallego et al, 2007).…”

Papel das proteínas XPD e DNA polimerase eta nas respostas de células humanas a danos no genoma

“…Pode ocorrer também a formação de lesões em cluster, definidas pela presença de duas ou mais lesões (do tipo bases oxidadas, sítios AP ou quebras) dentro de uma ou duas voltas da hélice do DNA (Sage e Harrison, 2011 Charlet-Berguerand et al, 2006), enquanto polimerases ligadas a processos de reparo como a DNA polimerase beta (pol ) tendem a inserir a base correta, no caso C (Shibutani et al, 1991). Acredita-se que os efeitos deletérios dessa lesão estejam ligados principalmente à mutagênese, uma vez que por não ser uma lesão distorsiva, 8-OHdG causa uma parada apenas transiente da RNA polimerase II (Tornaletti et al, 2004;Kathe et al, 2004;Larsen et al, 2004); essa parada, entretanto, pode ser influenciada por outras variáveis como a concentração de ATP ou a sequência na qual a lesão está inserida (Allgayer et al, 2013). …”

“…Um dos motivos está baseado no modelo de reconhecimento do TCR, que ocorre quando são formadas lesões capazes de causar uma distorção na dupla fita suficiente para levar à parada da RNA pol II. Apesar de alguns estudos terem detectado uma parada parcial da RNA pol II frente a 8-oxoG, uma das bases oxidadas mais estudadas (Stevnsner et al, 2008), em geral aceita-se que essa lesão não represente um bloqueio significativo para a transcrição (Tornaletti et al, 2004;Kathe et al, 2004;Larsen et al, 2004), sendo portanto reparada por BER.…”

“…Os efeitos deletérios das lesões do tipo bases oxidadas "individuais", como por exemplo a 8-hidroxi-2´-desoxiguanosina (8-OHdG ou 8-oxodG), estão ligados principalmente à processos mutagênicos, uma vez que essas lesões não causam distorções importantes na estrutura do DNA, levando a uma parada apenas transiente da RNA polimerase II (Tornaletti et al, 2004;Kathe et al, 2004;Larsen et al, 2004), mas que pode ser influenciada por outras variáveis como a concentração de ATP ou a sequência na qual a lesão está inserida (Allgayer et al, 2013). Entretanto, as lesões complexas formadas por estresse oxidativo após exposição a agentes genotóxicos como a radiação ionizante (IR) (Georgakilas et al, 2013), ou mesmo durante o metabolismo celular normal (Bennett et al, 2004), são capazes de causar distorções significativas na dupla hélice e consequentemente levar à parada da transcrição pelo bloqueio da RNA polimerase (Brooks et al, 2000).…”