TRAIL-Rezeptor-Agonisten, eine neue Klasse proapoptotischer Krebstherapeutika

Abstract

ZUSAMMENFASSUNGVor 10 Jahren konnten die Autoren erstmals zeigen, dass der "tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand" (TRAIL) Apoptose spezifisch in Tumorzellen in vivo auslösen kann, ohne normale Zellen zu schädigen. Auf Grundlage dieser Ergebnisse ist die Biologie von TRAIL im zurückliegenden Jahrzehnt Gegenstand intensiver Forschung geworden. Dabei sind teils über-raschende Erkenntnisse im Bereich der Signaltransduktion zutage getreten. Die Einbindung dieser aus der Krebsgrundlagenforschung stammenden Ergebnisse wird für die erfolgreiche klinische Entwicklung von TRAIL und agonistischen Antikörpern gegen die beiden apoptosevermittelnden TRAIL-Rezeptoren 1 und 2 von größter Bedeutung sein. In diesem Beitrag werden die Mechanismen TRAIL-induzierter apoptotischer und nichtapoptotischer Signaltransduktion zusammengefasst sowie Resistenzmechanismen und der derzeitige Entwicklungsstand von klinischen Studien, die einen TRAIL-Rezeptor-Agonisten beinhalten, diskutiert. ABSTRACT TRAIL Receptor Agonists, a Novel Class of Pro-Apoptotic Agents in Cancer Therapy10 years ago the authors could demonstrate for the first time that the tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) causes cell death in tumor cells without harming normal tissue. This finding resulted in the biology of TRAIL becoming the focus of immense research and development efforts during the past decade. The results of this research, at least in some instances, led to surprising insights into the signal transduction processes triggered by TRAIL. The integration of these results from basic cancer research will be crucial for the successful clinical development of TRAIL and antibodies targeting the two apoptosis-inducing TRAIL receptors 1 and 2. This review summarizes the current knowledge of the biochemical mechanisms of TRAIL-induced apoptotic and nonapoptotic signal transduction, and discusses resistance mechanisms und the current development status of the various clinical studies undertaken with the different TRAIL receptor agonists.