Totalsynthese von Anthracyclinonen

Abstract

Die bemerkenswerten Antitumor‐Eigenschaften der Anthracyclin‐Antibiotica haben auch die Synthesechemiker auf den Plan gerufen und in den letzten Jahren zu intensiver Aktivität auf diesem Gebiet geführt. Wegen der oft extremen Toxizität wurden der Substanzklasse ursprünglich wenig Chancen eingeräumt. Es gelang aber, teils durch mikrobielle Methoden (neue Stämme, Mutanten), teils durch halbsynthetische Modifikationen, den schmalen Grat zwischen Toxizität und gewünschter Wirkung so zu verbreitern, daß die Anthracycline heute den ersten Platz bei der Behandlung von Krebserkrankungen einnehmen (über 20% Marktanteil). Wie hoch dabei die Anforderungen an moderne Cytostatica sind, zeigt die Tatsache, daß von über 600000 seit 1955 im Tiermodell getesteten Substanzen nur ca. 40 den Weg in die Klinik geschafft haben. Im klinischen Test befinden sich inzwischen auch einige totalsynthetische Anthracycline. Daß die Beschäftigung der Synthesechemie mit dieser Substanzklasse darüber hinaus auch allgemeine Fortschritte bei der Lösung regio‐ und stereochemischer Probleme linear anellierter Ringsysteme gebracht hat, wird diese Übersicht zeigen.

Studies toward the Total Synthesis of Mumbaistatin, a Highly Potent Glucose-6-phosphate Translocase Inhibitor. Synthesis of a Mumbaistatin Analogue

“…While the building block 4 could be prepared from a side chain aldehyde ( 6 ) and a metalated arene ( 7 ) in a straightforward manner, the construction of the anthraquinone unit is less obvious. After analyzing several alternatives, we aim to use a convergent approach in which the central ring is constructed. For instance, nucleophilic addition of a phthalide anion to an (in situ generated) aryne represents an attractive possibility (Scheme )…”

Angucyclines: Total syntheses, new structures, and biosynthetic studies of an emerging new class of antibiotics

“…In the absence of this hydroxy group, conversion of ochromycinone (35) [54] In related investigations Valderrama et al [47] studied the reaction of naphthoquinone (40) and juglone (47) with the ketene acetal 51. Using this oxidation state, the oxygen substituent in the product is always preserved at the terminal position of dienes (compare anthracycline chemistry [55]). Thus, the phenol ether 52 a (61%) and smaller amounts of the phenol 52b were smoothly formed after silica gel-promoted elimination and air oxidation of the primary Diels-Alder adducts.…”

“…Elimination K. Krohn [86] of water and methoxydecarbonylation was achieved by treatment of 144 with bis(n-tributyltin)oxide [109] to yield the decarboxylated derivative 145 of 4-deox-yaklanonic acid. This presents a potentially valuable route to anthracyclines without a hydroxy group at C-5 in ring B, which are otherwise not easily accessible [21,55,110]. Methoxydecarbonylation of 143 and related derivatives 146 (R=OMe, OH) under neutral conditions using bis(n-tributyltin)oxide [109] gave the protected ketone 147 which could be cleaved in the side chain to the diketone 148 in good yields and without premature cyclization.…”